紫質症簡介及遺傳諮詢

分類 健康必知

撰稿╱楊智超(好心肝門診中心特聘醫師、台大醫院神經部兼任主治醫師)

一、 紫質症的介紹

(一)什麼是紫質症(Porphyria)?

紫質症Porphyria這個字,源自希臘文為「紫色」的意思。當病人發病時,觀察到患者的尿液和糞便,經照光後色素改變而呈現紫褐色(因含有紫質沉積物),所以稱為「紫質症」。

(二)為何會造成紫質症?

人體在合成血紅素及肝臟代謝某些藥物時,會需要一種血基質(haem)的物質,其生化合成過程(如圖1)1需要不同的酵素參與。然而,紫質症患者就是因為haem的生化合成之過程中的酵素缺乏,造成中間產物過多的堆積,這些堆積的紫質對身體會產生一些壞處,引發患者一連串的症狀。

 

 

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1: Haem biosynthetic pathway and porphyrias

 

(三)紫質症的分類

紫質症分為兩大類,一群稱為「急性紫質症」,疾病主要以影響患者神經功能為主,產生急性神經症狀;另一群則稱為「皮膚型紫質症」,主要症狀以皮膚表現為主,皮膚經陽光曝曬後會產生水泡等現象。

二、 那些類型屬於急性紫質症?

在圖1中打星號的ALAD(ALA dehydratase porphyria)、AIP(Acute intermittent porphyria)、HCP(Hereditary coproporphyria)、VP(Variegata porphyria)這四種類型即為急性紫質症。其中缺乏PBGD酵素的AIP為最常見的類型,四型中有的也會造成皮膚症狀,產生比例如下表:

急性紫質症類型

皮膚症狀比例

ALAD

No

AIP

No

HCP

5%

VP

50-80%

三、 急性紫質症的致病機轉

急性紫質症和一般酵素缺乏的疾病不同,其酵素缺乏但不一定會發病,通常需要加上環境因素,促使身體對於haem的需求增加時,其中間產物堆積量過多而致使患者發病。
環境因素包含:某些藥物、荷爾蒙、熱量不足、菸、酒、感染等。

1. 藥物:有些藥物在身體代謝時,需要細胞色素P450酶的參與,而這會增加haem的消耗,所以醫療人員與患者需要一份安全性用藥名冊,以避免不安全的藥品使用。

2. 荷爾蒙:有的女性患者其發病頻率明顯地與經期有關,最常於生理期前progesterone(黃體激素)升高時發病,女性患者通常在青春期前不太會發病,停經後發病次數也會減少,發病高峰期以二十、三十多歲為最常見。此一因素也說明了,為何女性患者多於男性。

3. 身體熱量(卡路里)不足也是誘發因子,所以患者不能禁食、營養要足夠。

4. 身體受感染時會產生一些化學物質,這也會消耗身體內的haem而導致發病。

5. 其它:菸酒、大麻類物品也都是誘發因子,應避免。

四、 急性紫質症發作的臨床症狀

患者急性發作時,臨床症狀通常先是肚子痛,接著神經病變慢慢也會出現,可能連腦部機能都受到影響。患者的臨床表現大致如下:

1. 「肚子痛」是最常見的症狀,而特色就是非常痛,疼痛感會由腹部傳到下背部或大腿內側,且會持續好幾天。此外,大部分患者會伴隨噁心嘔吐的現象。很多病人在一開始都是因為肚子痛跑去急診,在做了一堆的檢查(如胃鏡),甚至是被當作盲腸炎做探測性手術,但是開刀後什麼也沒看到,所以應將紫質症列為肚子痛的鑑別診斷之中。

2. 尿液變色:因為紫質產物增加,其色素和光作用後(也就是讓尿液照光),尿液變成褐色或像可樂的顏色,但不是每個病患的尿液都會變色。

3. 周邊神經病變:主要以運動神經功能受損為主,會造成四肢無力,無力程度因人而異,甚至造成四肢癱瘓、呼吸衰竭而需要住ICU治療等,此外感覺神經也會受到影響。

4. 有的患者會有自律神經失調,如心跳變快、高血壓。

5. 病人在急性發作時,因噁心嘔吐無法進食而容易有脫水情況,也會有低血鈉、電解質不平衡等現象。

6. 神經病變也會造成手腳疼痛、頭痛等,甚至引起腦部症狀,如精神意識狀態改變、癲癇發作等。

由以上症狀可知,當急性發作時,對病患而言是危急的,所以常常會需要住院治療。

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Cindy S.-Y. Lin et al. Nerve function and dysfunction in acute intermittent porphyria, Brain (2008), 131, 2510-2519

此篇研究2中,探討急性間歇性紫質症病患,在急性發作時神經功能所受到的影響。研究結果發現,病患也許在臨床上不一定有嚴重的神經症狀表現(如肌肉無力現象),但若用精密儀器測試神經功能,可以發現患者的神經功能其實都已經受到影響了。

神經功能傷害的假說

1.中間產物(ALA, PBG)即具有neurotoxic(神經毒性),會直接對神經造成傷害,使得energy failure造成神經退化。

2.中間產物(ALA, PBG)與神經傳導物質(如GABA)很像,所以ALA會替代GABA的作用而影響神經傳導,使得正常的神經傳導受到影響。 

五、  生化檢驗與基因研究

當肚子痛的病患就診時,除了依症狀做鑑別診斷之外,尚有一種Watson–Schwartz的篩檢工具,它是屬於定性檢查,然而敏感度與準確性低。

台灣目前有專門做紫質症檢驗的中心(保健基金會),可以測PBGD酵素,及尿液中的PBG和ALA含量,對臨床醫師而言,可提供一個快速的檢驗結果是有很大的幫助。

通常病患發病時,尿中的PBG和ALA含量較高,但也有人在平常時含量也是高的,所以這也是因人而異。

測血液PBGD酵素活性,未必是100%準確。因為可能有的人測紅血球的酵素在正常值範圍內,然而測肝臟的酵素活性卻是低的。所以在診斷時,沒有說那一種檢驗一定是絕對的準確,常常還是要搭配患者症狀與其他的檢驗結果做判斷。

紫質症屬於顯性遺傳,依據國外統計估計每2萬人中有1個人是帶因者,而台灣尚無正式統計數據,但帶因子不一定就會急性發作。經基因確認帶因者,約有55%會有臨床症狀,所以帶因者不見得每個人都會發病。

之前曾與台大李銘仁醫師一起做研究(Ann Hum Genet 2008;72:683-686)3,將台大目前紫質症病患其基因做研究分析,發現台灣人的突變點位分散,和外國人常見的不見得一樣,因此並沒有找到那一個點位是台灣人特別多的。

六、  急性發作的處理

1.Preventive(預防性處理):最理想的情況是可以預防急性發作的發生,由於紫質症病患易被藥物誘發,所以請病患平常就醫時,需攜帶一份安全用藥名單,以避免不慎使用到會誘發疾病的藥物。另外,也應避免菸酒、大麻藥物、勿禁食。在此,提供紫質症藥物安全查詢網站供各位參考www.drugs-porphyria.org

2.Supporting(支持性處理):提供足夠的營養,若能夠進食則盡量進食,若不能進食則打葡萄糖水補充營養。

3.Specific(特定性治療):患者會急性發作乃是因為體內haem的需求增加,所以治療方式就是直接給予haem,使其啟動負回饋機制,發作情況即可被緩和下來。

4.Symptom(症狀治療):對於患者出現的疾病症狀給予適當處理,如電解質不平衡、疼痛問題(在急性發作時,病患疼痛會十分劇烈,通常需要用到morphine才有辦法止痛)、止吐的問題等,同時,也需要觀察患者是否出現精神症狀。

七、  Haem Therapy

很久以前就有人開始使用Hemin的治療方式,其商品共有兩種,目前台灣使用的是歐洲藥廠開發製造的Heme Arginate (Normosang®)

Normosang®什麼時候使用?基本上病人發病時,越早使用越好。使用劑量為3mg/kg/body,不過,臨床上通常都是一天施打一支(250mg),採連續施打四天的治療方式。如此,即可中止病患體內Haem的生化合成,減少中間產物(PBG,ALA)的生成,使症狀減緩下來,縮短病程。

施打時建議避光施打,且需用100mlNormal Saline稀釋,另外,也有人發現可用4-20%Albumin取代Normal Saline稀釋的方法,使藥物穩定度提高,以減少靜脈炎的產生。由於Heme Arginate對靜脈是一種刺激,所以施打時需要選取大靜脈,若是患者需要經常性施打,建議裝Port-A做常規性治療,可減緩對靜脈的傷害。

很多研究發現,當紫質症急性發作時,給予Haem治療可以縮短疼痛的時間,尿液或血液中的PBG/ALA都有明顯下降,患者癒後也比較好。 

八、  經常性復發患者的處理

急性發作的頻率因人而異,有些病患很容易經常性復發,約有10%的患者,其復發原因不明,因此,這些患者除了給予事前衛教以避免誘發急性發作之外,另外也可採取定期施打Heme Arginate的方式為一種預防措施。

預防措施的施打頻率因人而異,有的人是一個禮拜施打一次,也有的人是一個月施打一次。若急性發作時間與月經週期有關,可於月經前5~6天預先施打,但若發作很頻繁,也許就要每周施打一次。這類需要長期施打的患者,可考慮放一個導管在體內,以方便頻繁性的靜脈注射。

其他的預防措施,也有人採取停經的激進方式,而肝臟移植是最後不得已的方法。

最新的發展是一種叫givosiran的藥物,目前正在臨床試驗中。

九、 女性紫質症患者

大約有10-30%的女性患者,其經常性復發與月經週期有關,通常在停經後發作次數會減少一些。外來的荷爾蒙,如避孕藥,有人吃了會誘發發作,但也有少數的人吃了會變好。懷孕時發生流產的機率,似乎比一般人還要高一點。

十、總結:

遇到“不明原因肚子痛”的患者,應將紫質症列為鑑別診斷之一。若生化檢驗足以診斷疾病,未必一定要做基因診斷。
當病人急性發作住院治療時,請提供營養支持和給予Haem治療可使病程縮短,後續對於病患或家屬的疾病衛教相當重要,應教導如何避免誘發。
對於各位來講,對其家屬做基因諮詢是很重要的,可以提早準備避免急性發作的產生。最後,提供下列有用的網站供大家參考。


American Porphyria Foundatio

www.porphyriafoundation.com

European Porphyria Initiative

www.porphyria-europe.com

The Drug Database for Acute Porphyria

www.drugs-porphyria.org

University of Cape Town Porphyria Service

www.porphyria.uct.ac.za

 

 

 

問題與討論

Q1:請問是每一種抗癲癇藥物,都會誘發紫質症急性發作嗎?急性紫質症的臨床表現都是痛嗎?還是有皮膚型的症狀?
A1:
剛好目前第一線的抗癲癇藥物都不適合紫質症患者使用,所以不要用。gabapentin 是較安全的。台灣最常見的AIP這一型不會有皮膚症狀,其他少數VP和HCP這兩型則會有皮膚症狀。

■ Q2:請問紫質症的發作有無Gene type correlation?抽血測PBGD酵素好像也不是100%準確,那麼驗酵素的準確度為何?國內血檢與尿檢,是送哪個單位做?
A2:
(1) 曾經有想要研究哪種基因型比較容易發作,但目前台大治療過的患者中,只發現一個家族特別常發作,也許這家人的基因突變點位是比較常發作的,但畢竟台灣的案例數與經驗仍不足,無法有一定論。
(2) 如果測PBGD數值低是可以確認的,但有時候在臨界正常值附近,則會建議做基因檢測進一步確認,但現在台灣的紫質症檢驗單位(保健基金會)都會檢測PBG/ALA及其他的物質,這些檢驗項目對於診斷也都會有幫助。
(3) 目前國內紫質症確診中心為保健基金會,曾合作過將之前已確診病患的檢體送去double confirm,結果均一致。所以相信他們的準確度是沒有問題的。

■ Q3:請問假設被診斷是紫質症患者,到底要不要建議避孕? 或是在懷孕後才誘發症狀發生,到底要不要把孩子拿掉?
A3:
(1)紫質症的帶因者未必會發病,而且小孩也不一定會是帶因者,這是機率問題(50%),所以,我們應該是將完整的資訊做說明,由媽媽來做決定。
(2)懷孕期間急性發作,也有報告顯示可給予如一般治療方式的Normosang是可以緩解急性發作的症狀,這表示似乎在懷孕期間施打Normosang,經過一些人的觀察還算是安全4,但至於是否要墮胎,還是應由媽媽做決定。

■Q4:請問紫質症病患急性發作時,肚子為何會痛?
A4:
有人說是因為porphyin這些東西刺激到和肚子疼痛相關的神經,臨床上也有病患主訴不只肚子痛,常常也會說四肢痛、頭痛的都有,總之和身體管疼痛的神經節受到刺激有關。

■Q5:由於肚子痛也常見於其他疾病之中,請問是否有可能會有一些紫質症患者是被漏診呢?
A5:
在內科的教科書上都會寫,不明原因肚子痛要將紫質症列為其中一項鑑別診斷,但實務上因為遇到紫質症的機會太少,所以臨床醫師不容易記得,因此需要教育多一點相關科別的醫師,如急診、婦科、腸胃科等,一定要將「紫質症」列為肚子痛的鑑別診斷之中,不論男生或女生。

■ Q6:目前普遍看到的紫質症病患,也許在5~6年前就發病了,但卻是最近才被診斷出來,這期間也有復發過幾次,雖然不是非常頻繁,但也發作好幾次,那麼他們體內的毒素,是否一直持續地在累積?若是,累積後所造成的慢性病變,我們又該如何幫助病人,避免長期累積下來的毒素不會繼續造成神經病變?
A6:
其實紫質症患者在沒有發病時,其體內的PBG, ALA, porphyrin等物質通常是偏高的,只是有沒有達到會發作的臨界點。至於是否會對某些器官造成長期病變,理論上是會的。因為我們發現這類的患者,長期來看,發生肝癌的機率是高的,在歐洲國家(如丹麥),他們不像我們B肝、C肝的患者這麼多,但是若從肝炎患者中去篩檢此病,會發現有很多是紫質症患者,可見這疾病長期會對肝臟造成傷害,也會造成腎功能損傷。所以,我認為對患者而言,這些中間產物長期堆積將會對身體器官與組織造成某些程度的傷害,只是困擾程度因人而異。

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楊智超

台大醫院神經部兼任主治醫師、好心肝門診中心特聘醫師