迎向癌症精準醫療時代 - 癌症治療量身打造 先基因檢測後投藥

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諮詢╱楊志新(臺大醫院腫瘤醫學部主任、臺灣大學腫瘤醫學研究所所長)

撰稿╱黃筱珮

53歲李先生半年前開始出現咳嗽、胸部隱隱作痛的問題,原先不以為意,沒想到2個月內居然暴瘦10多公斤,驚覺不對勁就醫檢查,診斷為第四期轉移性非小細胞肺癌,已無法手術治療。在醫師建議下,李先生接受基因檢測,找到最合適他的標靶藥物,治療3個月後腫瘤縮小,胸痛不適症狀也緩解。

癌症的「精準治療」一直是醫界努力的方向,並非過去「不精準」,而是隨著醫學發展,現在有更多的「證據」和「武器」。這十數年間,隨著基因檢測技術進展,以及更多學術研究與實證醫學佐證,部分癌症致病的驅動基因已被破解,並開發出相對應的治療藥物,即便癌症要完全治癒還有困難,但藉由延長存活率,患者有希望等到更多新藥開發,帶來曙光。

精準醫療非指特定治療方式

過去癌症的分類很單一,乳癌就乳癌、肺癌就肺癌,每個人的治療方式大概相去不遠。但隨著醫學界對疾病了解漸深,每種癌症可根據突變的基因、蛋白質表現再細分成好多類,乳癌分很多種、肺癌也分很多種,分類愈來愈細。

可以說,每個癌症病人病況、基因突變都有差異,不能視為單一疾病看待,應依據更精細的分類,給予更合適、量身打造的治療方式,提高存活率,這就是癌症精準醫療的精神。不過是不是已經夠精準?很難說,隨著醫學不斷進步,10年後再回頭看,現在可能還是不夠精準。

癌症精準醫療也並非單指哪一種或哪幾種治療方式,若說標靶治療和免疫治療屬於精準治療的範疇,這固然沒錯,但放射線治療、化學治療也是與時俱進,朝著癌細胞核心瞄準,每種治療方式都有愈來愈精準的趨勢。

乳癌、肺癌、大腸癌皆有標靶藥物

癌細胞本來就很擅長突變,每個癌細胞都有100種上下不同的突變或變異,也就是說,一個腫瘤切片樣本內,每個癌細胞都可能有不同的突變,異質化的特性使其難以攻克。

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找到腫瘤的驅動突變基因 開發標靶藥物

大部分腫瘤是由基因的突變引起,對於腫瘤生長和生存有重要作用的基因突變,而且同一個病人絕大部分癌細胞都有相同的這種突變稱作「驅動突變」。醫學界已經找到一些驅動突變基因,並已就部分驅動突變基因開發出相對應的藥物,這就是所謂的標靶藥物。因為絕大部分細胞都有同樣的突變,因此標靶治療的效果就相當不錯。但有些具相同性質的突變,基因雖被找到,仍然「無藥可解」,例如KRAS基因的突變。

目前針對乳癌、肺癌、大腸癌等惡性腫瘤病人,可依據基因檢測結果選擇適合的標靶藥物。其中,乳癌一定要檢測人類表皮生長因子受體增生(HER-2),作為治療及預後的參考,約有20%的病人檢測此受體呈現陽性反應,這些人可使用標靶藥物進行治療。

另外,乳癌細胞與一般癌細胞不同,會受到荷爾蒙的刺激而加速成長,尤其在癌細胞有荷爾蒙受體的時候。荷爾蒙受體分為動情激素受體(ER)及黃體激素受體(PR),乳癌細胞含有越多的荷爾蒙受體,治療效果越好,預後較佳。因此,乳癌也要檢測荷爾蒙受體的含量,才能決定後續的治療方法。

在肺癌腫瘤中,最常見的基因突變就是表皮生長因子受體(EGFR),及間變性淋巴瘤激酶(ALK),在非小細胞肺癌患者中,分別占50%和5%。非小細胞肺癌還有其它較罕見的驅動基因,例如ROS1、HER2、BRAF、cMET、RET、KRAS、nTRK等,這些罕見的突變基因有些已開發出相對應的治療藥物,但因發生率低,因此檢驗並不普遍。

大腸癌的基因變異常見的有KRAS、BRAF,同時也會檢測EGFR表現量。大腸癌病友檢測KRAS基因已是必做項目,只不過,KRAS基因突變雖是大腸癌患者的最大宗,但是目前並沒有針對KRAS的標靶藥物可用,所以一旦檢出KRAS陽性,代表使用EGFR抗體的標靶治療效果不好,需使用抗血管新生的抗體較有效。

基因檢測配合標靶藥物成抗癌利器仍有難題待解

基因檢測讓治療癌症多了更有力的武器,但並非萬能。許多癌症突變基因早就被發現,但數年甚至數十年過去,卻一樣無藥可用。各先進國家、各大藥廠均投入大把資源開發標靶藥物,能找到的癌症驅動基因幾乎都已找到,例如KRAS是癌細胞相當常見的突變基因,但藥物研發20多年,仍遲無進展。標靶治療的發展面臨瓶頸。

此外,同種突變在不同癌症的意義不同,在某種癌是促進細胞生長的主角,但在另一種癌可能只是小配角,抑制了也不見得有多大效果。而且癌細胞的基因不斷突變,使每個癌細胞累積的突變都不大一樣,也使得治療更加困難。

另外,基因檢測的費用昂貴,也使得癌症精準醫療不那麼「平易近人」。要找出癌細胞是否有基因突變、哪些基因突變,目前可借助單點的基因檢測,或是大量快速檢查基因序列、形同「包套檢測」的次世代定序基因定序NGS(Next Generation Sequencing , NGS),不過NGS價格不斐,費用10萬元起跳,昂貴之餘,就算找出突變基因,困難的還有判讀,以及缺少相對應標靶藥物的問題,所以NGS在臨床並未普遍使用。

一顆藥可治17種癌症?惜適用對象少

例如2017年6月在芝加哥召開的美國臨床腫瘤學會(ASCO)中,發表一種可對抗多種癌症的廣效型口服標靶藥物Larotrectinib,至今已發現它對成人或兒童患有局部晚期或轉移性腫瘤,包括肺癌、甲狀腺癌等17種癌症有效,這消息乍看讓人振奮,但有這種基因突變的病人極少,適用這藥物的病患極有限。

Larotrectinib可針對TRK基因,殺死帶有此缺陷基因的癌細胞。但在肺癌病人之中僅不到1%帶此基因,其它癌症也很少有。除非要病人先做基因檢測,確認有這個基因突變,用藥才有意義。但做基因檢測的費用又極為昂貴,實為兩難。

標靶藥物抗藥性難解決

另一道難題是,「即便是有標靶藥物可用的癌症,最終也都會產生抗藥性。」就像一輛車載了許多乘客(癌細胞),駕駛(癌症驅動基因)被藥物控制了,難道其它人不會開車嗎?藥物控制癌症驅動基因之後,其它基因會很快遞補駕駛這個位置,繼續讓細胞生長,這是抗藥性常見的問題。

如果抗藥性有新的藥物可治療還好,最棘手的是「失去驅動基因」,亦即在驅動基因已控制很好的情況下,車上另外49個人(其它的癌症變異基因)都會開車,每個都冒出頭,這種情況下不可能一下子投49種藥物,所以治療變得束手無策。

免疫治療是新希望

標靶治療有其限制,免疫療法成繼起之秀,成為癌症治療新希望。免疫治療自19世紀開始發展,苦於一直失敗,直至近6、7年來才大規模成功,最吸引人之處在於理論上有可能抑制癌細胞復發,達到治癒目標,不過現階段免疫治療的控制率平均僅15%左右,換言之有大於8成都沒效,且價格太過昂貴,不是人人可以負擔。目前也只有黑色素瘤有控制10年以上的報告,非小細胞肺癌也有小部分控制5年以上的經驗,其他癌症仍在積極研究中。

因為只有少部分病人有效,做蛋白或基因檢測來預測哪些病人可能較有效就很重要了,這類精準醫學的研究正如火如荼的進行中。

儘管消滅癌症的精準醫療之路仍然崎嶇,但也不必太過悲觀,例如過去晚期肺癌一旦被診斷出來,存活時間幾乎都少於半年,現在標靶治療普遍把晚期肺癌存活時間延長至3、4年,某些乳癌第四期的5年存活率更超過半數,形同「慢性病化」,癌症治療確實有大幅進步,只是人們仍期待更具威力的藥物能徹底殲滅癌細胞,而這仍待未來持續努力。

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CAR-T細胞免疫療法的新進展

免疫療法又有新突破!美國食品藥物管理局於2017年8月30日核准CAR-T療法(Chimeric Antigen Receptor T cell,嵌合抗原受體T細胞)治療藥物Kymriah(tisagenlecleucel)上市,這也是癌症免疫療法上的重大突破。

諮詢/林建廷(臺大醫院台成幹細胞治療中心主治醫師)

撰稿/邱玉珍

CAR-T細胞免疫療法成為全球癌症研究熱潮,要從2012年說起。當時在美國有一位年僅7歲的小女孩艾蜜莉,罹患B細胞急性淋巴性白血病且二度復發,剛好美國賓州大學正在進行T細胞治療血癌的臨床試驗,艾蜜莉因此成為全世界第一位接受CAR-T 臨床試驗的病人。

治療過程中,艾蜜莉出現發燒、嘔吐、喘、血壓降低等症狀,一度被認為可能有生命危險。但經團隊照顧後,至今仍存活,已超過4年。艾蜜莉接受新療法緩解白血病的故事,登上各大媒體,家屬並成立基金會,以幫助更多人接受CAR-T免疫細胞療法。艾蜜莉的治療成功,也點燃了全世界對CAR-T細胞免疫療法的研究熱潮。

CAR-T細胞是什麼?

人體的T細胞是免疫系統中攻擊癌細胞的主力,T細胞要成功擊退癌細胞,身上所帶的TCR抗原必須與癌細胞的MHC抗原「配對成功」,才能辨識癌細胞並且加以殲滅。

可惜人體雖然有難以計數的T細胞,但能認得癌細胞的卻只是鳳毛鱗角,此外,還有其他複雜的機轉導致這些認得癌細胞的T細胞未必能夠發揮毒殺癌細胞的功能。因此,科學家利用基因工程的方法,在體外改造T細胞,這個經過改造後的結構就稱為CAR,把CAR這個結構接在T細胞上,就叫CAR-T。CAR-T就像是一把鑰匙,將之插進正確的鑰匙孔(癌細胞)內,就可以把門打開(殺死癌細胞)。

也就是說,將T細胞改造成CAR-T後,就可以具有辨識特定癌細胞的能力進而殺死特定癌細胞,但它也不是所有的癌細胞都能認識,所以醫學家已找到多種癌細胞可以被辨認的抗原,其中以在B細胞上找到的CD19抗原研究最多,效果最好,亦即CD19可以被CAR-T辨認出來。在醫學報導中有時可看到CAR-T後面還帶有編號,例如CAR-T19,意思是指這個CAR-T辨認的抗原是CD19,結合起來就簡稱為CAR-T19。

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基改T細胞 讓人體免疫細胞重拾抗癌能力

從原理來說,CAR-T細胞是「無中生有」,把本來不應該在一起的東西結合起來,創造一種「基改T細胞」來回輸體內,讓人體有能力來對抗癌症。

CAR-T細胞免疫療法起初原本是想治療愛滋病毒(HIV),但經過長達11年的追蹤,發現CAR-T細胞免疫治療HIV不是很有效。後來,醫界將此療法改用來治療血液科腫瘤如B細胞急性淋巴性白血球病,發現有不錯效果。

B細胞急性淋巴性白血球病會發生在小孩及老年人,對兒童而言,不算是難以治療的疾病,依據臨床經驗,約莫85%的兒童可被治癒,但成人卻只有區區20~30%可被治癒。無法被治癒的兒童或成人病患,造血幹細胞移植可能是最後的希望,如果無法進行移植、或連移植都失效時,患者存活期可能只剩幾周或幾個月。

這些困難治療的病人嘗試以CAR-T治療,效果如何?綜合目前各個臨床試驗結果,平均85%的病人可以緩解,但這些人中有一半會復發,另一半可一直維持緩解狀態(如一開始文中的小女孩艾蜜莉目前已存活超過4年),很可能就是治癒的狀態。

2014年美國賓州大學發表在《新英格蘭醫誌》的第一、二期臨床試驗結果,在30個復發性急性淋巴性白血病人裡,注射自體CAR-T細胞後,有27個病人(90%)達到完全緩解,其中15個病人曾接受血液幹細胞移植,半年後仍有73%無復發。另一項刊登在2015年《新英格蘭醫誌》的研究指出,以CAR-T治療B細胞急性淋巴性白血球病,有6成5的患者存活期超過6個月。大體上來說,小孩子接受CAR-T治療的效果是優於成人的。至於藉由CAR-T治療達到完全緩解後的病患,需不需要後續的造血幹細胞移植,目前仍眾說紛紜,或許還需要累積更多的治療經驗才能回答這個問題。

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CAR-T於美國核准上市 以治療血液科腫瘤為主

目前全球有多家藥廠從事CAR-T的臨床試驗,其中諾華藥廠(Novartis)的CAR-T產品Kyrmiah(tisagenlecleucel)已於2017年8月30日獲得美國FDA核准,是全球第一款上市的CAR-T療法。目前通過核准適用的癌症為B細胞淋巴性相關癌症,包括B細胞急性淋巴性白血病(B-ALL)、慢性淋巴性白血病(B-CLL)、非何杰金氏淋巴瘤(B-NHL)等。

上述癌症的B細胞上都帶有CD19抗原,推而廣之也許帶有CD19抗原的癌症都有機會可能成功,不過,在沒有更多的臨床試驗結果揭露前,不應過度推論。那麼是否還有其他抗原?確實有,包含血液科腫瘤在內,其他還有像腦瘤、胰臟癌等固態腫瘤也在試驗中,只是進度沒有那麼快。

免疫細胞療法有兩種 不能混為一談

同樣被歸類在免疫療法,CAR-T細胞治療跟免疫檢查點抑制劑有何不同?其實免疫治療有好幾種,包括單株抗體藥物、免疫檢查點抑制劑、細胞治療以及癌症疫苗等。每一種的治療方式、治療的學理基礎、和療效都大不相同,不宜混為一談。

以細胞治療來說,又可分為兩種,一是細胞有做基因改造,例如CAR-T;一是細胞未經基因改造。後者其實流傳已久,屬於比較傳統的做法,做法是從病人周邊血液中、甚至腫瘤所在的位置,取出人體內的T細胞、DC樹突細胞、或NK自然殺手細胞,在體外予以刺激、培養、活化、純化,再回輸到病患體內,達成毒殺癌細胞的目的。此法療效較差,但安全性較高。

已故藝人高凌風2012年被診斷罹患急性骨髓性白血病,媒體報導他曾於2013年12月赴大陸接受「免疫細胞療法」,移植女兒的免疫細胞。若照媒體報導,此法即屬此種細胞治療,並非CAR-T。

CAR-T療法是抽取病人血液後,分離T細胞並活化,同時用基因工程改造T細胞結構,讓它成為具有辨識特定腫瘤細胞能力的CAR-T再打回人體。此法療效較佳,但毒性也不小,這是目前CAR-T的缺點。根據國外臨床經驗,CAR-T細胞打回人體的2~7天,患者可能出現高燒、低血壓、腎衰竭、白血球低下、精神混亂、抽筋…等症狀,嚴重會引起「細胞激素風暴」,少數病患甚至可能死亡。

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CAR-T是活細胞 治療仍有風險

CAR-T的風險與免疫檢查點抑制劑相比,免疫檢查點抑制劑是蛋白質,注射到人體後若發現狀況不對,可以馬上停止注射,副作用通常會逐漸緩解。CAR-T是活的細胞,會複製分裂、會活化並殺死癌細胞、也會老化凋亡,一旦注射後,發現狀況不對也無法輕易回頭,嚴重時有致命風險。所幸,目前有解毒劑可解決絕大部分細胞激素風暴的問題。

此外,雖然CAR-T細胞治療效果不錯,口袋也要夠深才付得起治療費。CAR-T細胞治療在美國上市後,藥廠公布定價為每次治療475,000美元,約等於一千四百二十多萬台幣,堪稱天價。

至於免疫檢查點抑制劑一年也要超過300萬台幣。對於有需要接受CAR-T細胞治療的病患來說,通常一輩子只需、也只打一次療程,而免疫檢查點抑制劑則不限一次療程,所以花費還得按月甚至按年累計。這些先進的療法雖然展露出人類戰勝癌症的曙光,但龐大的費用將是病人難以負荷的壓力,如何在治療效果及治療花費之間取得平衡,需要仔細評估。

 

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圖說:艾蜜莉是全世界第一個接受CAR-T細胞免疫療法的病人,圖為家屬成立之基金會網站。

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林建廷

(臺大醫院台成幹細胞治療中心主治醫師)

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(臺大醫院腫瘤醫學部主任、臺灣大學腫瘤醫學研究所所長)