國人癌症死亡率最高! 肺腺癌的治療趨勢及未解難題

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諮詢╱施金元(臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院內科教授)

撰稿╱黃筱珮

25歲上班族Lisa,不抽菸、不喝酒、生活作息正常,因為久咳不癒就醫,經切片檢查竟發現罹患肺腺癌,經正子攝影掃描後,確定癌細胞擴散至骨盆腔、肝臟,已屬第四期。年紀輕輕的她難以接受,親友也震驚不已。

根據衛生福利部國民健康署公佈「2016年台灣地區主要癌症死亡原因」,國人死於肺癌的人數達9,372人,死亡率為每十萬人口39.9人,高居十大癌症死因之首。在肺癌中,有6成屬於肺腺癌,由於不易早期發現,當症狀顯現時多已晚期。隨著標靶藥物的不斷開發,肺腺癌整體存活期有延長趨勢,但抗藥性問題仍棘手,有待克服。

肺癌依切病理組織的切片,可分為「非小細胞肺癌」和「小細胞肺癌」兩大類型。國人有9成罹患的是非小細胞癌,而肺腺癌就屬於非小細胞癌。

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與肺癌有關的危險因子

雖然統計顯示,半數的肺癌患者不抽菸,但相對的有一半患者有抽菸,所以抽菸仍是所有肺癌的主要危險因子,包括鱗狀上皮癌、小細胞癌都證實與抽菸有關,所以要預防肺癌,首要仍是遠離菸害,其次是減少危險因子曝露。肺癌的可能成因如下:

1、抽菸以及吸二手菸:平均而言,抽菸者死於肺癌的機會比非吸菸者高10倍。

2環境暴露:包括職業上暴露於石棉或空氣汙染等。有些研究認為廚房油煙可能有關。

3曾有肺部慢性病變:如肺結核、間質性肺病等。

4有肺癌家族病史,或基因修補及異常突變:這占極少數。

大多數早期肺癌沒有症狀,當有症狀,如咳嗽、咳痰、咳血、胸痛、喘…等時,多半已是晚期。若癌細胞轉移到其他地方,則會以該部位的症狀表現。例如肺癌易轉移到腦、淋巴腺、肝臟、腎上腺和骨骼,當轉移到腦時可能會有頭痛或各種神經學症狀;轉移脊椎骨以背痛表現;有的是脖子淋巴腺腫起,或壓到控制聲帶的神經造成聲音沙啞,症狀各不相同。

從腫瘤的位置也可以略為看出是哪一種肺癌。小細胞肺癌和鱗狀上皮癌與抽菸較有關,癌細胞多半長在靠近中間(肺門)的支氣管,比較容易產生氣管壓迫症狀。小細胞肺癌易轉移,鱗狀上皮癌多半局部生長。許多肺腺癌患者並不抽菸,因此癌細胞多半長在肺部邊緣,容易遠處轉移。但是,最後仍得仰賴切片才能精準判斷是哪一種肺癌,以採取對應的治療方式。

肺腺癌 可依據基因檢測結果採標靶治療

肺癌的治療方式包括手術切除、化學治療或放射線治療(包括電腦刀、伽瑪刀、螺旋刀、質子、重粒子)等,醫師會依照疾病不同分期採取適當的方式。但由於肺癌能夠早期發現的不多,不少患者一發現就是第三期或第四期,不見得能開刀,此時只能接受放射治療、化學治療、標靶治療及免疫治療。

肺腺癌的標靶治療藥物,大多是以小分子化合物或者單株抗體的形式,破壞與腫瘤增殖、分化、抗凋亡或血管生成有關的信息傳導路徑。由於標靶治療的作用機轉特定,效果增加,副作用較小。

不同基因變異的肺腺癌,使用的標靶藥物有所不同,因此只要切片檢查確定是肺腺癌的患者,就必須進一步對腫瘤組織進行基因檢測,主要有EGFR(表皮生長因子受體)和ALK(間變性淋巴瘤激?)兩種變異,約半數的肺腺癌患者屬於這兩類基因變異,可接受標靶治療;非基因變異者主要治療方式是化療。

肺癌的基因變異當然不只EGFR和ALK兩種,不過算是最大宗。其中EGFR基因突變占肺腺癌患者的40~50%,ALK變異占肺腺癌患者5%,這兩種基因變異的標靶治療皆有健保給付。

目前經過台灣食藥署核可上市、健保給付的肺腺癌標靶藥物只有針對EGFR和ALK兩類,因此若是檢測出其它癌症基因變異,多半也找不到相對應的藥物可治療,僅少數可用適應症外治療(off-label use)的方式給藥。

因為上述原因,國內肺腺癌患者的基因檢測若是沒有EGFR和ALK兩種,就會歸類為無基因突變的隱性患者,不採標靶治療。

標靶治療最大問題在抗藥性

不論肺腺癌屬於哪一種基因突變,目前以標靶藥物治療的效果都相當不錯。統計發現,EGFR和ALK的標靶藥物在使用後,有7成患者腫瘤縮小,2成腫瘤穩定(雖未達明顯縮小、但沒有擴大),僅1成患者治療無效。

標靶藥物目前面臨最大的難題在於「抗藥性」無法解決。患者平均服藥10個月就會出抗藥性,最後藥物一定失效。

此後的標準治療是找出抗藥性原因,再次切片或抽血偵測抗藥性突變(第二個突變),如果抗藥性突變屬於陽性,可考慮用第三代EGFR標靶藥物,不過新一代的EGFR標靶藥物健保目前不給付,藥費並不便宜,1個月平均自費10萬元以上。如果抗藥性突變陰性的患者,則採用含鉑類的化學治療,或加入其他針對抗藥機制的臨床試驗。

肺腺癌免疫治療藥物已上市 治療效果仍待提升

免疫療法則是另一選擇。國內已核准「免疫檢查點抑制劑(PD-1, PD-L1 抗體)」上市。這種免疫療法的治療機轉,簡單來說就是阻斷PD-L1與免疫細胞結合,讓免疫細胞能夠再度活化起來,尤其是攻擊主力T細胞,藉由自身的免疫功能進行消滅癌細胞的動作。

依據治療情況統計,免疫檢查點抑制劑只對10~20%肺腺癌患者有效,大部分沒效,且價格昂貴,2至3週打一針,1次要價12~16萬元,效果遠不如標靶治療,所以通常不會主動建議病人接受免疫治療,除非沒有標靶藥物可用的患者,如果PD-L1染色表現高,可以自行衡量。

值得注意的是,使用免疫療法最多2年就要停藥,除了抗藥性問題,且可能造成免疫系統過度旺盛的副作用,亦即藥物阻斷PD-L1保護機制之後,免疫系統可能攻擊體內器官,造成嚴重發炎反應,甚至造成死亡,所以得謹慎追蹤評估。

不論是標靶藥物或被寄予眾望的免疫療法,都有抗藥性的難題待解,如何不讓癌細胞產生抗藥性,是重要的研究課題。醫界積極進行癌症「雞尾酒療法」的人體試驗,就是希望藉由更多藥物達到更強的「合併效果」去抑制腫瘤,期待解決抗藥性問題,結果如何猶未可知。

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圖說:低劑量電腦斷層可篩出0.5公分以上的腫瘤。

早期揪出肺腺癌最重要 唯篩檢之高危險群仍待研究

肺腺癌早期症狀不明顯,發現多已晚期。想要早期發現,惟有透過「低劑量電腦斷層(LDCT)」,可篩檢出0.5公分以上的腫瘤。

問題來了,即便是「低劑量」,仍有輻射問題,且一旦篩檢出有小結節,也不一定就是惡性,此時該進一步接受切片嗎?切片有風險、也有伴隨而來的心理負擔,可能終日提心吊膽、惶惶不安。因此,如何在輻射風險與篩檢好處之間取得平衡?誰該做?誰是高危險群?

目前國際上建議接受低劑量電腦斷層篩檢肺癌的對象範圍,都是根據美國提出的建議,主要針對中高齡以及老菸槍,包括:

 ◎年齡 55~74 歲

◎菸量大於等於30/年包(即每天抽1包菸,超過30年;或每天兩包,超過15年;或每天3包,超過10年,以此類推)

◎尚在抽菸或戒菸少於15 年

不過,台灣有許多不抽菸的人罹患肺癌,特別是肺腺癌,情形與美國並不相同,需要更多本土資料佐證。國內目前有多家醫學中心正進行臨床試驗,希望可以定義出所謂的高危險群,再據以做出具體的篩檢建議。在大規模研究結果尚未出爐前,民眾若想早期發現肺癌,則依照個人情況,與專業醫師討論是否需要做低劑量電腦斷層檢查。

 

肺癌依期別進行不同的治療組合

● 第I、II期:手術治療

◎ 第II期可考慮術後化學治療

● 第III期:合併治療

◎ IIIA:手術前或手術後加上化學治療

◎ IIIB:合併化學治療與放射治療

● 第IV期:化學治療、標靶治療、免疫治療

 

有助判斷肺腺癌分期之檢查

肺腺癌可依據腫瘤大小、侵犯部位和淋巴結遠端轉移做分期判別。以下檢查有助判定期別:

1. 理學檢查

2. 影像檢查

        ●胸部X光

        ●胸部電腦斷層

        ●胸部超音波

        ●頭部電腦斷層、核磁共振掃描

        ●全身骨骼掃描

        ●全身正子掃描

3.     病理或細胞學確認

        ●支氣管鏡檢查

        ●經皮經胸細針穿刺與切片、淋巴腺細針抽吸

        ●胸腔鏡或縱隔腔鏡淋巴腺採樣

Q、常聽到罹患肺腺癌的人很多都沒有抽菸習慣,所以抽菸真的跟肺腺癌無關嗎?

A、仍然有關,抽菸是肺癌最主要的、最確定的危險因子,包括肺腺癌也是一樣,只是有些不抽菸的患者得肺腺癌被高度關注才有此一錯覺。預防肺癌最重要的方式仍是戒菸、避免吸二手菸。

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施金元

(臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院內科教授)