何謂漸凍人?

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撰稿╱楊智超(好心肝門診中心特聘醫師、台大醫院神經部兼任主治醫師)

    所謂的漸凍人,美國人稱之為「路--蓋里格氏病」(Lou Gehrig’s disease) 。

 「路-蓋里格氏病」指的就是「肌萎縮側索硬化症」(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)。在美國此病就因為有一位著名的患者而用其名稱之。路-蓋里格(1903-1941)是一位赫赫有名的美國職業棒球選手。從1925-1939年間效力於紐約洋基隊。在此期間他連續出賽二千一百三十場,其中五年獲得美國聯盟的打點王,二次獲選為最有價值球員,這些戰績為他贏得了「鐵馬」的稱號。然而「鐵馬」也敵不過病魔的摧殘,路--蓋里格因為ALS導致體能衰退,戰績下滑,不得不在1939年退休,兩年後逝世。ALS後來就因為這位著名的患者又稱「路-蓋里格氏病」。

  ALS是一種運動神經系統的退化性疾病,上神經元與下神經元均會受侵犯,臨床上主要的表現就是肌肉逐漸地萎縮與無力,最後則因為呼吸衰竭而死亡。就因為肌肉漸漸萎縮無力,行動能力及說話功角色也逐漸喪失,所以臺灣的病友用漸凍人來稱呼這種疾病。約有一半的病人在發病三至四年內需要使用呼吸器或死亡,但活過五年的約有三成,活過十年的有一成。近年來其存活率有了一些增加。ALS的發生率約為1-2/100,000,患者中男性較女性多,大部分的患者在五十多歲發病,不過在青春期後的任何年齡都可能發生。雖然這個病在一百多年前著名的神經學專家Charcot己經描述了這個病,然而為什麼運動神經細胞受到侵犯仍是一個未解的謎。多年來醫生對這種病幾乎是束手無策,病人被診斷後也等於是坐以待斃。然而近二十年來對於ALS的研究有了許多新的發現,而根據這些發現所形成了好幾種致病機轉的假說。根據這些假說有許多不同的藥被拿來嘗試,雖然大部分的結果令人失望,不過也有少數的治療為患者帶來了一線希望。美國食品藥物管理局在1995年核准了第一個治療ALS的藥品-riluzole。許多根據這些假說而設計的臨床試驗也陸續地展開。對付這個神秘而可怕的疾病,終於漸露曙光。

2017年美國FDA核准了一種自由基清除劑edaravone injection (Radicava) 來治療ALS。

臨床症狀與診斷

  ALS的早期診斷在新的治療方法出現後就變得重要了。早期診斷除了可以讓患者能儘早接受治療外,及早進入多方位的療程(multi-discipline therapy) 對於患者及家屬的身心狀態也可提供較好的照顧。 目前ALS的診斷依舊是仰賴病史、神經學檢查、並綜合生化、肌電圖、影像檢查做一綜合的判斷,並沒有一個特殊的標記可以做確定的診斷。典型病患會出現上運動神經元及下運動神經元的症狀:

上運動神經元症狀

精細度變差
肌力減退
痙攣
病態反射
彎曲痙攣
假性延髓徵象

下運動神經元症狀

肌力減退
肌肉萎縮
反射降低
肌肉顫動
易抽筋

但並不是所有病人都這麼典型,有人偏上運動神經元症狀,有人偏下運動神經元症狀。

ALS會侵犯到不同的區域(包括延髓部、頸部、胸部、腰薦部)。以肢體無力為起始表現的佔八成,以延髓症狀如口齒不清、吞嚥困難、流口水表現的佔二成。起始時的萎縮通常是沒有症狀的,不過漸漸的萎縮與無力會愈來愈厲害。有時在這些症狀出現前會有易抽筋及肌肉跳動的情形。上肢的症狀一般而言比下肢更容易被注意到,當四肢中的一肢出現症狀後,通常對側的肢體會接著出現,然後再擴展至其它的區域。眼球運動及大小便功能通常不受影響。患者通常也會注意到有易疲勞及體重減輕的現象。

在神經生理學方面的檢查,廣泛的去神經及再支配(denervation and reinnervation) 的肌電圖變化可為診斷的佐證。在神經傳導速度方面,感覺神經傳導是正常的,運動神經傳導速度通常是正常或稍微變慢,如果出現了確定的傳導阻礙(conduction block) ,則必須要考慮到一種多處運動神經病變(multifocal motor neuropathy) 的可能性,由於這種情況可用一些免疫製劑來治療,區分出這種情況是很重要的。神經影像檢查也經常用在排除一些會造成類似ALS的情況。CK值在ALS可能升高,但通常不會高於1000IU/L。通常ALS的診斷是不需要肌肉切片的,不過在一些診斷比較困難的情況下(例如包涵體肌炎),肌肉切片就有很大的幫助;如果肌肉呈現去神經後的變化,則更可以加強診斷的信心。在其它的生化檢查方面,我們通常會安排血清蛋白質電離析及免疫固定(protein electrophoresis with immunofixation),找找看是否有淋巴瘤或造血系統疾病的可能性。甲狀腺功能測試、維生素B12定量、梅毒血清檢查、Hexosaminidase A定量、甘迺迪病(Kennedy disease)的基因檢查則是要排除這些可能引起類似ALS症狀的可能性。

ALS的致病原因

到目前為止ALS的原因仍未明,不過有幾種主要的假說,而這些假說也形成治療的基礎

麩胺酸(glutamate)假說
麩胺酸是腦中最主要的激活性神經傳導物質,麩胺酸會從神經末稍釋放出來,經過突觸間隙,進而作用在突觸後的受體上。當受體被活化後,鈉離子及鈣離子會進入細胞中,造成細胞的去極化。當這種激活的訊號持續較久時,去極化就會延長且過度。過度的去極化會導致離子與能量的失衡,觸動由鈣離子引發的細胞損傷。細胞損傷後其內容物會釋放出來,其中也含麩胺酸。麩胺酸又接連造成鄰近組織的損傷,造成一惡性循環。麩胺酸的激活毒性(excitotoxicity)在許多種的神經退化疾病可能扮演著重要的角色。有人發現ALS的病人血漿中麩胺酸的濃度較高,腦脊髓液中麩胺酸及天門冬酸(aspartate)則比控制組高了100%至200%。1992年Rothstein等人ALS病人的腦及脊髓中的麩胺酸的吸收系統有問題,這種系統能將突觸間隙中的麩胺酸及天門冬酸移除以中止其刺激作用。當麩胺酸的清除有問題時,其堆積會造成對神經元細胞的毒性。ALS患者的腦脊髓液含有對培養的神經細胞產生毒性的成分。這些發現似乎指向麩胺酸的激活毒性是一種可能的致病機轉。被拿來做臨床試驗的麩胺酸拮抗劑包括Dextromethorphan, lamotrigine及branched chain 胺基酸都無法顯示效果。Riluzole是一種麩胺酸的拮抗劑,它可以減少麩胺酸引起的細胞激活毒性。其作用至少有三方面:1.抑制麩胺酸的釋放。2.阻斷NMDA接受體所媒介的反應。3.作用於電壓依賴型的鈉離子通道。Riluzole的臨床試驗顯示出它有延緩病情的效果,也是最早上巿用來治療ALS的藥品。

遺傳及過氧化物岐化酶
大約有5-10%ALS的患者是有家族遺傳的。1991年Siddique等人報告,在一部分常染色體顯性遺傳的家族性ALS患者,其基因異常位於染色體21q上。隨後發現突變是位於Cu/Zn過氧化物岐化酶(SOD1)的基因上。此脢酶將有毒性的過氧化物轉成過氧化氫及氧。隨後的研究發現,家族性ALS的個案中約有五分之一有SOD1基因的突變。這意味者家族性ALS有可能有二種以上不同的基因突變。SOD1基因突變的老鼠也表現出類似ALS的病理變化。

SOD1基因突變的結果可能導致 : 1.因為SOD1活性降低而導致有毒性過氧化物的堆積。2.變性的SOD1導致毒性。目前已有許多證據顯示後者可能是主要的原因,也就是說並不是酶的活性消失,而是由於功能增加(gain of function)導致細胞的毒性。對於非遺傳的ALS,SOD活性的分析則別有不同的報告,有人發現腦脊髓液中的SOD濃度降低,也有人發現紅血球及腦脊髓的SOD濃渡沒有降低。假如自由基的理論在ALS的病因扮演一角色的話,那麼使用去除自由基的化合物就可以用來治療或預防ALS了。一種強效的自由基清除劑acetylcysteine曾被嘗試,但卻無法顯示出療效。2017年美國FDA核准了一種自由基清除劑edaravone injection (Radicava) 來治療ALS。其它會導致ALS的基因也被陸續的找出來,較常見的為c9orf72, TDP-43。

自體免疫
關於自體免疫說主要是基於以下的觀察

自體免疫性運動神經元病變有動物模式。
有人報告在脊髓及大腦運動皮質區有活化型T細胞及免疫球蛋白的堆積。
許多ALS的患者可找到鈣離子通道的抗體。
這些抗體可導致老鼠運動神經末稍功能異常。
另外讓人想到的自體免疫有關的証據來自ALS患者中有單株異常蛋白,淋巴系統增生疾病及一種ganglioside的抗体GM1的比例較高。然而ALS患者以cyclophosphamide ,azathioprine, methotrexate ,cortisone,血漿透析及全身放射線照射等免疫治療效果多不佳。

神經滋養因子(neurotrophic factors)
許多的神經滋養因子可能在運動神經元的發育及存活發揮重要的功能,例如纖毛神經滋養因子(CNTF)、腦源神經滋養因子(BDNF)、類胰島素生長因子Ⅰ/Ⅱ (IGF-Ⅰ/Ⅱ)及纖維母細胞生長因子。雖然這些滋養因子或生長因子與ALS的關係並不明確,CNTF及IGF-I也被拿來嘗試。CNTF的臨床試驗則因為嚴重的副作用而宣告中止,最近發表的IGF-1報告也沒有顯示出療效。然而更多的臨床報告將會在近年內陸續出現,值得我們拭目以待。

神經絲(neurofilaments)理論
神經絲的作用可以維持細胞骨架的完整性。神經絲可因為其本身的基因突變或是外界的因素而導致功能的異常,進而導致細胞內物質傳送的障礙或是其它功能的損傷。少數ALS患者被發現有高分子量神經絲蛋白的基因突變,也有人認為細胞因為麩胺酸毒性或不正常的鈣離子通道抗體會導致細胞內鈣離子的濃度上升及自由基的產生,進而造成神經絲的異常堆積,進而引起細胞的損傷。

ALS的治療

雖然根據上述的假說所提出的治療方法很多,然而目前為止真正上巿的藥物只有riluzole以及edaravone而已。這些藥也只能延緩疾病的進展,所以我們還是必須處理疾病所帶來的許多問題。美國神經學會的品管標準委員會(The Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology)在2009年發表了處理ALS患者的準則(Miller RG et al: Care of the patients with ALS: Report of the quality standards subcommittee of the AAN. Neurology 2009;73:1218–1226.)。主要的重點在於如何補充營養及如何處理呼吸的問題。

照顧ALS的醫療人員及家屬如能參考這些處理的原則,患者的生活品質必能有所提升。臨終及安寧照顴更必須儘早規劃。

 

 

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楊智超

(好心肝門診中心神經內科醫師、臺大醫院神經部兼任主治醫師)