先天不良,後天可補! 基因編輯終結遺傳疾病現曙光

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諮詢╱胡務亮(臺大醫院基因醫學部暨小兒部主治醫師、臺大醫學院小兒科教授)

撰稿╱黃筱珮

修補基因或改變基因皆屬基因治療

人體約有2萬5千個基因,狹義的基因治療是指基因壞了,用最新的醫學科技把人造基因送到細胞裡去修補;廣義的基因治療則泛指改變基因功能的任何方式,只要治療目標不是血管、不是腎臟、不是其它器官,而是基因本身,或是利用基因、核酸當做藥物的治療方式,都可以稱為基因治療。

以修補損壞的基因來說,基因治療是把一個新的基因放到病人的細胞中,藉此替換功能異常或缺損的基因。但基因要進入細胞必須有「載體」幫忙,目前臨床上運用得最廣泛的載體是病毒。操作流程是先進行病毒改造,把病毒中原有的基因序列挖除(以免病毒致病),再放進想要修補替換的基因序列,當改造後的病毒進入人體細胞後,開始感染細胞、進入細胞核工作,達到基因治療的目的。

基因治療已成功治癒某些疾病

經過多年研究,基因治療在某些特殊疾病上已有成功案例,像是罕見疾病AADC(芳香族L-胺基酸脫羧酵素)缺乏症,由於先天性的基因缺陷,導致無法合成功能正常的AADC,病人會有類似帕金森氏症的嚴重運動障礙出現,過去沒有治療方法,平均壽命只有5~6歲。

臺大醫院團隊將帶著AADC基因的AAV病毒載體,利用立體定位腦部手術,將病毒載體注入病人腦部,創造了全世界第一個AADC缺乏症的基因治療,可說是目前腦部基因治療最成功的技術,接受此一治療的病人,從躺著不能動到可以學習站立,病情有明顯的改善。

美國食藥署(FDA)也已核准一種稱為「CAR-T」的基因療法,主要用來治療急性淋巴性白血病中最常見的「前體B細胞急性淋巴性白血病(B-cell precursor ALL)」,此種療法是提取患者的T細胞,於體外進行基因改造,再將細胞輸回到患者體內,改造後的 CAR-T 細胞會辨識出血癌細胞,並將其殺死,達到治療癌症的效果。

還有的基因治療是用「腺病毒」當載體,經過改造的腺病毒攜帶免疫基因進入人體,當腺病毒感染腫瘤後,除了溶解腫瘤外,也同時釋放出細胞介質激活免疫效應,吸引T細胞共同圍攻癌細胞,達到治療腫瘤的效果。

肌萎症基因治療新藥問世 全球轟動

過去無藥可治的脊髓性肌肉萎縮症(SMA),也因為基因治療帶來新希望。SMA屬於體染色體隱性遺傳疾病,因脊髓的前角運動神經元(Anterior horn cells of the spinal cord)漸進性退化,造成肌肉逐漸軟弱無力、萎縮。

SMA的成因通常是SMN1基因缺失突變,而SMN1是負責編碼運動神經元存活所必需的蛋白質SMN。人體內有另一個基因稱為SMN2,基因序列和SMN1類似但功能較差。目前被FDA核准治療SMA的第一個藥物,就是採用寡核?酸(20-30個氮鹼基的一段短短的DNA)去補救SMN2,改變SMN2的基因表現,此藥一上市「全球轟動」,台灣也即將引進。

基因治療也為需要進行骨髓移植救命、卻配對不到的患者帶來生機,做法是取出病患的骨髓造血幹細胞,補充缺損的基因再輸回人體,以基因治療的自體骨髓移植,取代異體骨髓移植,目前已經有治療被核准上市。

基因編輯技術可終結遺傳疾病?

近來最熱的基因治療議題無疑是「基因編輯」,科學家已成功利用分子剪刀(CRISPR/Cas9)編輯人類胚胎中的基因,解決致病突變,製造出看來健康的胚胎。

《自然》(Nature)期刊2017年8月刊登一篇研究,美國奧勒岡健康與科學大學(Oregon Health and Science University)及其團隊成員,使用CRISPR/Cas9技術進行胚胎基因修復,共成功修復了40多個胚胎,這些胚胎具有肥厚性心肌症(hypertrophic cardiomyopathy)的MYBPC3基因突變點,這種心臟病常常造成孩子長大後猝死。他們試圖證明修改人類胚胎的基因是可行的,可解決遺傳疾病問題。

美國加州一家公司也在2017年11月初宣布進行首例基因編輯人體試驗,一位罹患黏多醣症第二型的44歲男性患者接受試驗,透過靜脈注射10億個矯正基因以及基因編輯工具進入體內,成效尚未知,不過,已跨出基因編輯技術的一大步。

「基因編輯看來神奇、實則在自然界存在已久。」分子剪刀(CRISPR/Cas9)原本是細菌DNA內建的後天免疫系統,會協助DNA辨認並且抵禦外來的攻擊者。科學家利用這套細菌天生的系統,將其改造為基因編輯技術。CRISPR序列中特殊的?「Cas9」會攜帶著儲存好的基因碼「記憶」,進入人體後只要發現符合基因碼的對象就加以剪除。

當分子剪刀破壞致病基因後,基因會進行修補,當沒有範本參考時,修補後的基因仍然會功能缺損;但如果基因編輯時同時利用載體送入「合成基因模板」,協助斷裂基因修補,就可能恢復基因正常的功能。

利用基因編輯治癒愛滋病?

基因編輯技術也被運用於對抗愛滋病毒(HIV)。HIV病毒使人類免疫系統全面停擺,是因為HIV會結合位於T細胞表層的CR5蛋白質,達到「滲透」T細胞目的。研究團隊展開人體試驗,把T細胞取出、以基因編輯方式破壞CR5,再把改造後的T細胞輸回體內,少了CR5蛋白質的T細胞,HIV病毒無法辨認,不會被感染,反過來可以清除HIV。

基因編輯,是大躍進還是大危機?

基因治療的技術不斷躍進,不過長期的安全性還是未知數。例如,以病毒為載體,在改造基因的同時,會不會對細胞造成不可逆傷害?分子剪刀有沒有可能切到別的基因段造成難以修復的悲劇?分子剪刀專一性夠不夠?等諸多疑慮,還需要更多時間與臨床驗證。

此外,基因編輯技術的掘起,意味著許多遺傳或重大疾病可能獲得改善,為病患帶來希望。但倫理爭議也隨之顯現,一旦發展成熟,人類將能夠輕易地藉由這項技術扮演「上帝之手」,編輯胚胎基因、打造優生學嬰兒,這樣的發展是好、是壞?在享受基因科技帶來的效益之餘,仍應審慎以待。

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胡務亮

(臺大醫院基因醫學部暨小兒部主治醫師、臺大醫學院小兒科教授)