讓細胞「回到從前」

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日本學者山中伸彌教授,因為建立了誘導式多功能幹細胞 (iPS細胞,又稱萬能細胞) 而獲得今年的諾貝爾生理醫學獎。什麼是誘導式多功能幹細胞?它在生物醫學領域又有何突破性與重要性?


山中伸彌的做法是簡單的將4個基因送入成熟的皮膚纖維母細胞,讓此成熟細胞「回到從前」,回到胚胎時期未分化的幹細胞狀態。這種操作概念叫做「細胞再程序化 (reprogramming) 」。但是這種將細胞「回到從前」的操作,其實要追溯到40、50年前戈登的研究,所以諾貝爾獎也同時頒給了戈登爵士。

  

戈登 讓細胞回到從前的鼻祖

古典生物醫學認為,從受精卵開始進行細胞的分裂與分化、然後逐步發育為個體的過程,是沒有辦法回復或逆行的。英國生物學家戈登(John Gurdon)爵士是世上第一個打破了這個觀念的人。1958年,戈登用青蛙做實驗,利用「細胞核移轉」的技術,將成熟分化的腸細胞的細胞核,送進去一個去核的卵子裡,也能培育出一隻青蛙來,當然這隻青蛙的遺傳基因是來自移轉的細胞核。由此證明,即使是成熟分化的細胞核,也能初始化而複製出另一個新生命。接著1997年,英國魏爾博士(lan Wilmut)更首度將此複製動物的研究推進到哺乳動物,製造出舉世聞名的「桃莉羊」。

從此也引爆熱門的複製人話題。但是製造複製人會造成極大的道德與倫理的問題,全世界都不允許這樣的研究。但是因為1998年美國湯姆笙博士成功的培育出人類胚胎幹細胞,從此「細胞核移轉」技術就被期望用來從病人身上的細胞來製造量身訂作的胚胎幹細胞,以做為自體移植之用。但是這種作法至今還未成功,韓國的黃禹錫博士就是因為從事這個工作而在2005年爆出醜聞。

誘導式多功能幹細胞的誕生

緊接著韓國黃禹錫的醜聞之後,日本山中伸彌2006年在著名的「細胞」期刊發表了一篇石破天驚的論文,他用了一個比體細胞核移轉術更簡單許多的方法,運用「反轉錄病毒」作為運送基因的載體,將「Oct3/4」、「Sox2」、「Klf4」、「c- Myc」4個基因放入小鼠尾巴培養出來的纖維母細胞,就能夠將成熟的纖維母細胞「再程序化」,將其回到從前,誘導其成為類似胚胎幹細胞的所謂多功能幹細胞,此細胞就稱為誘導式多功能幹細胞(iPS細胞)。隨後山中伸彌很快的證實這套技術也可以成功的應用在人類細胞。不論胚胎幹細胞或是iPS細胞,都可以在培養皿無限制的增長,都有很強的分化能力,可以分化成體內所有的細胞。

這種誘導式的方法,比起「細胞核移轉技術」,來得更加簡單。以前湯姆笙製作胚胎幹細胞時,需要毀壞一個人類的胚,這在某些宗教團體看來仍是一種殺生行為,而山中伸彌創造的技術,則沒有宗教上的顧慮,可以得到更多來源的多功能幹細胞株。這個技術成功的意義是,一個成年人,包括病人,只要取他的一小塊皮膚培養出纖維母細胞,就可能製造出遺傳物質跟這個人完全一樣的iPS細胞,將此iPS細胞分化成病人需要的細胞,如神經細胞或心臟細胞,再移植回病人身上時(此構想就是新興的再生醫學領域), 就可避免排斥的問題。

誘導式多功能幹細胞有助疾病治療及新藥研發

至於多功能幹細胞用來進行細胞移植的再生醫療,還有很多難題必須克服,例如分化效率低、和長出畸胎瘤的風險,所以到目前為止,這種研究都還在萌芽時期。

除此之外,iPS細胞還有其獨特的用處。例如許多基因突變造成的疾病,不容易從病人身上(例如腦部)取得足夠量的細胞來進行致病機轉的研究,或是用來篩選藥物。如果能從此種病人切取一小塊皮膚來培養纖維母細胞,即能夠做出此先天疾病特異性的誘導式多功能幹細胞,然後在體外將之分化為成熟細胞(例如神經細胞),來做致病機轉的研究,或是篩選藥物。

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Q:幹細胞是什麼?為什麼叫幹細胞?

A幹細胞是一種原始、未分化的細胞,具有自我更新和分化的能力。以樹幹來比喻,幹細胞就相當於大樹的主幹,主幹會往外生長出枝幹和葉子,如同幹細胞會持續分化為不同功能的成熟細胞,如肝細胞、神經細胞等。幹細胞翻譯自英文Stem cell,名稱由來即為此。

Q:誘導式多功能幹細胞與人類胚胎幹細胞有何不同?

A:兩者都是多功能幹細胞,有強大的發展能力,可以發展成人體內所有的細胞。誘導式多功能幹細胞可從一般皮膚細胞培養出來,而人類胚胎幹細胞必須從胚胎中培養,胚胎的來源可能是不孕患者做人工生殖剩下的胚胎,但因在某些人眼中胚胎已具有生命,故拿胚胎來做研究有其爭議,而誘導式幹細胞則無此倫理問題。

Q:人類已能做到複製動物,複製人類是否已經不遠?

A:複製羊桃莉的誕生,以及後續許多其他哺乳動物的複製成功,雖意味著同為哺乳動物的人類或許也能複製成功,但因複製人議題具有重大倫理道德爭議,醫界並不以製造複製人為目標,而是希望利用複製動物中的體細胞核移轉技術來製造捐核者所屬的胚胎幹細胞,來進行疾病治療或藥物研發等相關研究。

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諮詢專家

李宣書

臺灣大學生物科技研究所教授兼所長、臺大醫學院內科教授、臺大醫院內科部主治醫師