健康刊物肝病資訊

第52期

出刊日:2020-04-15

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新突破!原位癌症疫苗 將腫瘤當作癌症疫苗工廠 晚期淋巴癌臨床試驗見成效

癌症疫苗的發展又有新的突破。美國西奈山伊坎醫學院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai)帝許癌症研究所(Tisch Cancer Institute) Joshua Brody博士的研究團隊近年來致力於開發新世代的原位癌症疫苗(In situ vaccine),此疫苗應用在動物模式與小型臨床試驗的結果,於2019年5月發表在國際知名期刊《自然醫學雜誌》(Nature medicine)。

撰稿╱吳孟娟(肝病防治學術基金會博士後研究員)
         李宣書(臺灣大學生物科技研究所教授、臺大醫院內科部主治醫師、中央研究院合聘研究員)
 
所謂的原位癌症疫苗接種(In situ vaccination),不是先做出一個疫苗,而是把一些蛋白質、免疫刺激劑或病毒,直接注入作用在腫瘤處,藉此激發人體免疫細胞活化、辨識出腫瘤抗原、且召喚更多免疫細胞來攻擊腫瘤,就好像把腫瘤當作疫苗的製造工廠般。
 
類似的原理,目前被美國食品藥物管理局(FDA)核准的療法有兩種,其一為卡介苗可應用於早期膀胱癌,且在預防膀胱癌復發上也有極好的效果,其二為T-VEC──利用基因改造的單純疱疹病毒(Herpes Simplex Virus,HSV)來治療黑色素細胞瘤。

樹突細胞(Dendritic cells)是免疫系統抗腫瘤作用的核心,當樹突細胞巡邏時,遇到腫瘤細胞死亡而釋放出來的腫瘤特異性抗原(Tumor-associated antigens或neoantigens),會把腫瘤抗原吞入,被吞入的抗原會在樹突細胞內和一種醣蛋白MHC-1結合,然後表現在樹突細胞表面,樹突細胞利用這樣「腫瘤抗原-MHC-1」的複合物和 T細胞接合,在腫瘤附近的淋巴結裡教育T細胞,使它們成為抗腫瘤T細胞(antitumor T cells)。抗腫瘤T細胞被樹突細胞訓練跟活化後,能辨識跟攻擊殺死任何有表現腫瘤抗原的細胞,守衛範圍不止在T細胞原來被生成訓練的部位,而是涵蓋全身。

將原位癌症疫苗注射在腫瘤上 淋巴瘤小鼠模式證實有療效
基於樹突細胞在抗腫瘤作用上的重要性,新開發的原位癌症疫苗多管齊下,積極的增加樹突細胞的數量與活性。在淋巴瘤的小鼠模式中,研究人員將Flt3L蛋白質直接注射在腫瘤上,Flt3L的功用在於招募樹突細胞到腫瘤以及周圍的淋巴結聚集、並促使它們活化並擴增數量。持續注射Flt3L蛋白質幾天後,在腫瘤處施行放射線療法,殺死部分的腫瘤細胞釋放出腫瘤抗原,被Flt3L徵召前來的樹突細胞就能把這些腫瘤抗原吞進去,然後訓練並活化抗腫瘤T細胞。

除了Flt3L和局部照射放射線之外,後續又在腫瘤部位注射可活化樹突細胞的免疫刺激劑poly ICLC,這三者結合而成的原位癌症疫苗訓練的免疫細胞,為對抗癌細胞的專屬、特異性的抗腫瘤T細胞,不僅可以減緩原治療部位的腫瘤生長,也會藉由循環到其他位置的腫瘤細胞進行破壞,即所謂的遠端效應(Abscopal effect)。經過原位癌症疫苗治療後,小鼠存活率有顯著的增加。

研究團隊進一步發現,以原位癌症疫苗治療小鼠一段時間後,抗腫瘤T細胞表面的PD-1蛋白質表現量會上升,腫瘤細胞與腫瘤內樹突細胞表面的PD-L1蛋白質表現量也會上升,PD-1與PD-L1兩者表現量的增加,會削弱抗腫瘤T細胞的功能,原位癌症疫苗的效果因而受到侷限。若以原位癌症疫苗與PD-1免疫檢查點抑制劑合併治療,比起單獨使用原位癌症疫苗療法,小鼠的腫瘤緩解率可從40%提升至80%。
 

非何杰金氏淋巴瘤病人臨床試驗亦看到療效
由於新的原位癌症疫苗在臨床前動物模式獲得令人驚豔的成果,研究團隊將治療繼續推展到臨床試驗,首先用來治療晚期惰性(生長速度較慢)非何杰金氏淋巴瘤(Indolent non-Hodgkin’s lymphoma,iNHL)。在此之前,惰性非何杰金氏淋巴瘤以標準的化學治療無法治癒,大部分患者對免疫檢查點抑制劑療法的反應亦不佳,需要研發更有效的治療方法。

參照小鼠淋巴瘤模式,原位癌症疫苗臨床試驗的療程依序分成三個階段:

一、在其中一個腫瘤處注射Flt3L蛋白
二、低劑量的放射線照射
三、注射免疫刺激劑poly ICLC

以上三階段治療均在患者的同一個淋巴腫瘤部位進行。在療程後的檢驗中發現,原位癌症疫苗不但吸引了許多具有交叉呈遞功用的樹突細胞聚集到注射的腫瘤部位,樹突細胞也如預期,誘導跟教育了更多抗腫瘤CD8 T細胞,成功的達到縮小腫瘤的效果。

未注射疫苗的腫瘤也會縮小 證實具遠端效應
這次臨床試驗結果顯示,新的原位癌症疫苗在大部分患者身上造成的副作用都很輕微,而經過治療以後,11位患者中有8位注射疫苗的腫瘤部位有部分或完全的縮小。至於其他部位(未注射疫苗)的腫瘤,有2位的持續變大,有6位的在3∼18個月時無明顯變化或略有衰退(縮小範圍未達50%),其餘3位的腫瘤則有明顯衰退(縮小範圍超過50%),疾病進程達到緩解;這代表此疫苗有遠端效應。而且這3位中甚至有1位的疾病完全緩解,未檢出淋巴瘤的無進展生存期達到將近4年之久。
 

未來合併其他療法 效果值得期待
儘管我們藉由各種方式想要活化T細胞去對付癌細胞,然而癌細胞也有防禦機制,例如它們可以產生PDL-1來催眠細胞表面有表現PD-1的T細胞,使T細胞失去活性。科學家們運用多種策略,想重新喚醒被催眠的T細胞,目前最成功的例子,就是免疫檢查點抑制劑(checkpoint inhibitors),如PD-1或PD-L1抗體可以阻礙腫瘤細胞跟T細胞接合,不讓T細胞進入關機狀態。

免疫檢查點抑制劑如PD-1與PD-L1雖然已在多種癌症治療上展現療效,但治療反應率偏低,只有在約20∼30%的患者身上有良好的效果,在某些癌症,如惰性非何杰金氏淋巴瘤的反應率更差,因此未來的發展焦點除了開發新的免疫檢查點抑制劑外,多為與其他療法如標靶藥物或原位癌症疫苗等的合併療法,目前約有1500種合併免疫療法的臨床試驗正在進行。

新的原位癌症疫苗與PD-1的合併療法,效果已在小鼠的淋巴瘤模式中證實,不但抑制腫瘤效果顯著,也延長了小鼠的存活期,未來在人體臨床試驗的效果非常值得期待。
 

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