除了賈伯斯，還有奧黛麗赫本⋯⋯ 撲朔迷離的神經內分泌瘤， 到底是什麼病？

諮詢／王秀伯（臺大醫院內科部消化內科主任、臺大醫學院內科教授）
撰稿／張雅雯

蘋果電腦的創辦人賈伯斯因罹患胰臟神經內分泌瘤而去世，讓此病聲名大噪。其實神經內分泌瘤不只會出現在胰臟，還可能發生在全身各處部位，例如知名女星奧黛麗赫本是因闌尾神經內分泌瘤辭世；近期名人則有電影《少年Pi的奇幻漂流》演員伊凡．卡漢及國內演員馬如龍，都因此病過世。

神經內分泌瘤（Neuroendocrine tumor, NET）指的是具有神經內分泌分化的表皮細胞腫瘤，舊稱為「類癌」（carcinoid，德語Karzinoide），1907年由德國病理學家Siegfried Oberndorfer首次發表。當時發現這類生長在小腸的腫瘤，多半小小的、不只一顆，但是卻長得很慢，看似無害，且當時認為不會轉移。由於病理看似惡性，但臨床卻似良性，因此稱這個腫瘤「類似癌症」，但目前已盡量不用類癌一詞，而使用神經內分泌瘤。

神經內分泌瘤是非常多變化的腫瘤

雖然類癌一詞讓大家覺得臨床上走良性路線，但後來醫界發現，神經內分泌瘤是非常多變化的腫瘤，具有以下特性：(1)神經內分泌細胞存在身體所有器官，所以可能長在任何部位，不同部位處理方法也不一樣；(2)神經內分泌瘤患者多數沒有明顯的症狀，但亦可能有特殊症狀，如胰島素瘤引起的重複低血糖；(3)神經內分泌瘤的分裂級數、分化程度及分期決定了病人預後及治療方式；(4)神經內分泌瘤的治療需要各科多團隊的參與。

神經內分泌瘤有哪些症狀？

神經內分泌瘤可依據腫瘤是否持續分泌荷爾蒙，分為「功能性」及「非功能性」。

大部分的神經內分泌瘤患者屬於「非功能性」，通常「無症狀」或「沒有明顯症狀」，常因為健檢時意外發現病灶，或是因腫瘤變大或轉移才被確診。

另一類因分泌荷爾蒙造成症狀的「功能性」腫瘤，症狀大多不具專一性，所以臨床上從有症狀到確診平均需要5～7年。功能性神經內分泌瘤患者，依據腫瘤原發部位不同會分泌不同的荷爾蒙，常見十大症狀為皮膚炎、慢性腹瀉、氣喘、反覆消化性潰瘍、咳嗽、盜汗、臉潮紅、發熱、低血糖、心悸。因症狀無特異性，常被誤認為其他疾病。比如長期腹瀉以為是大腸激躁症、熱潮紅容易聯想到停經症候群等。當然也有病患具特殊性的症狀，如胰島素瘤引起的低血糖及胃泌激素瘤引起難治癒的潰瘍。

醫界在神經內分泌瘤的衛教宣導上常用「斑馬」當標誌，取其「似馬非馬」之意，說明其症狀不具專一性，也提醒民眾若有上述症狀卻久治不癒，應提高警覺。

成因是什麼？有無高危險群？

神經內分泌瘤確切成因不明，大多數病患都是散發型。而有些特殊疾病會合併胰臟神經內分泌瘤，如第一型多發性內分泌腫瘤（MEN-1）、結節性硬化症（Tuberous sclerosis）、神經纖維瘤（Neurofibromatosis）第一型、逢希伯-林道症候群（Von Hippel-Lindau Disease）等。

第一型多發性內分泌腫瘤（MEN-1）的病患，臨床表現有3個「P」：腦下垂體腺瘤（Pituitary adenomas）、副甲狀腺腺瘤（Parathyroid adenomas）及胰-十二指腸（Pancreatic-duodenal）神經內分泌瘤，只要有其中兩項即可診斷。第一型多發性內分泌腫瘤的病患，其胰臟常會有多個神經內分泌瘤，甚至超過10個以上，且從胰臟頭部分佈到胰臟尾部，造成手術的困難。由於第一型多發性內分泌腫瘤的病患帶有變異基因，具家族性遺傳特性，若有家庭成員確診，全家族都應該去做基因篩選，主要是可以及早抓出胰臟的腫瘤，及早治療。至於逢希伯-林道症候群患者是VHL基因變異導致細胞不正常增生，胰臟內有滿滿水泡，水泡內就可能有胰臟神經內分泌瘤。

全身都可能長 位置攸關預後好壞與治療方式

神經內分泌瘤可能長在任何部位，包括消化系統、肺、子宮、口腔、甲狀腺⋯⋯。不論東、西方國家，神經內分泌瘤均高達6成出現在消化系統，其次則出現在肺部或支氣管。國衛院對台灣神經內分泌瘤做的統計，台灣好發部位前5名依序為直腸、肺部、胃、胰臟及大腸；西方國家以肺部、小腸、直腸最常見。與西方國家不同，台灣神經內分泌瘤小腸的發生率很低。

近年來由於診斷技術進步加上國人健檢的習慣愈來愈普遍，神經內分泌瘤的發生率有逐漸增加的趨勢。國衛院利用衛福部國人癌症登記資料庫分析，發現從1996年到2008年間，國內神經內分泌瘤患者的發生率在12年間增加了5倍，其中又以胃腸胰神經內分泌瘤（GEP—NET）為大宗。

神經內分泌瘤的位置和預後有很大關係，長在直腸的預後最好，長在闌尾的神經內分泌瘤也是手術切掉就無大礙。直腸的神經內分泌瘤大多透過大腸鏡檢查發現，絕大多數腫瘤小於2公分且無淋巴轉移，高達9成病人的病理分級屬於G1，僅須接受內視鏡切除即可完成治療，這是直腸神經內分泌瘤預後好的主因。

然而，長在小腸的神經內分泌瘤預後最差。另外胰臟、大腸或食道的神經內分泌瘤預後也屬不佳。胰臟神經內分泌瘤雖然存活期比「癌王」胰臟癌要來得長，但是患者確診時，通常超過半數已有局部的侵犯或轉移，預後就會比較差。例如蘋果電腦創辦人賈伯斯於2003年確診胰臟神經內分泌瘤，8年後還是溘然而逝。所以這個疾病的殺傷力不能一概而論，腫瘤位置也是關鍵。

 

腫瘤分級也影響預後

世界衛生組織於2017年更新的病理診斷，根據細胞分化程度、分裂指數及Ki-67表現量，將神經內分泌瘤分為G1、G2、G3及G3神經內分泌癌（neuroendocrine carcinoma, NEC）等四級。分級屬於G1、G2者，存活率明顯優於G3；而一樣是G3，神經內分泌腫瘤優於G3神經內分泌癌。G3神經內分泌癌分化特別差，病理上把它稱為癌，存活期就更短。故病友應了解自己屬於G1、G2或G3。因為後續觀察、內視鏡處理、手術、生物製劑、標靶藥物或是化學療法，腫瘤分級是重要的決定指標。

血液學檢查有哪些項目？

要診斷是否為神經內分泌瘤，首先可透過問診及理學檢查取得初步資料，例如病人有莫名的低血糖，或是明明沒喝酒、臉卻像酒醉那樣紅，皮膚上有纖維瘤等，會是比較明顯令人懷疑的症狀。醫師首先會抽血檢驗的腫瘤標記為CgA（Chromogranin A, 血清嗜鉻粒蛋白）。過去CgA被認為是診斷神經內分泌瘤的利器，大的神經內分泌瘤CgA的確會上升，但當腫瘤很小或無症狀時，CgA數值也不會高，另外直腸神經內分泌瘤的CgA也不會升高，因此以CgA做為單一的診斷工具並不可行。倒是在腫瘤較大或轉移時會明顯升高，因此比較適合做為疾病進展的追蹤工具，也可評估CgA治療前後升高或下降來評估用藥效果與預後。

另外醫師還會檢查以下幾種：難治癒消化性潰瘍或胃神經內分泌瘤的病患，會檢查血中的胃泌激素（Gastrin）；臉潮紅病患會檢驗血液的血清素（Serotonin），也會測尿液5-HIAA，必須收集24小時全部尿液。

 

會安排哪些影像檢查？

無論腫瘤位於哪一器官，影像檢查最常安排超音波、電腦斷層掃描（CT）、磁振造影（MRI）。消化道的神經內分泌瘤診斷則以內視鏡檢查為主。要強調的是，目前胰神經內分泌瘤最好的檢查為內視鏡超音波，配合超音波顯影劑，可偵測到5毫米（5 mm）以下的胰神經內分泌瘤，偵測能力優於電腦斷層攝影及磁振造影，重要的是可避免手術未切除電腦斷層掃描及磁振造影遺漏的病灶。

透過上述檢查若還是找不到腫瘤，還可以用核醫檢查，比如正子攝影（PET）與體抑素受體全身正子造影（Somatostatin Receptor PET imaging），可看到腫瘤受體會發出亮點，但最終的黃金診斷仍需靠腫瘤切片做病理檢查。

黃金診斷標準是病理切片

病理切片才能確診神經內分泌瘤及了解腫瘤級數與細胞分化狀況，選擇合適的治療方針。組織的取得包括內視鏡切片、超音波、電腦斷層掃描及磁振造影指引針吸與切片。胰神經內分泌瘤最好的組織取得方法為內視鏡超音波指引針吸與切片，也可同時精確取得肝轉移及淋巴組織。

神經內分泌瘤可以只追蹤？

基本上神經內分泌瘤的治療以腫瘤切除或完全消融為主，但有些情況國際共識認為只要密切追蹤即可。如小於1或2公分「非功能性」的胰神經內分泌瘤，有專家認為追蹤即可。胃神經內分泌瘤第一型，過去常採取胃部分或全切除，但因其良性的病程，就算長10幾顆也很少轉移，有專家認為追蹤或使用生物製劑即可。另外，有些胃泌激素瘤，手術無法根除或手術並無增加多少好處，建議長期服用質子幫浦阻斷劑（PPI）或生物製劑來控制。

如有症狀，腫瘤切除才能治癒

神經內分泌瘤患者如果有症狀，不分腫瘤大小一定要治療，以開刀為首選，因為手術切除是唯一治癒神經內分泌瘤的方式。若屬於消化道進展緩慢、腫瘤尚未轉移且分化良好的G1，小於2公分且位置適當，內視鏡切除即可。但神經內分泌瘤的病情十分多樣，長在不同器官的治療選擇也不盡相同。例如食道神經內分泌瘤的治療選擇跟食道癌無異，能開刀就開刀，不能開就採化療或放療。

至於胰神經內分泌瘤的治療首選還是手術。但針對小、分化良好的G1/G2的胰神經內分泌瘤，病患手術風險高或不願大手術者，目前在內視鏡超音波指引下行酒精注射或行射頻腫瘤消融，不但可精確消融腫瘤，且能避開經由其他方式消融所產生的併發症。臺大醫院團隊多年的經驗，成效極佳，尤其是針對造成低血糖的胰島素瘤。

不能開刀或難以全部切除者 需多團隊參與治療

無法手術切除或已轉移的患者，需靠藥物治療來控制症狀，可採生物製劑或標靶治療。分級為G1/G2者，可使用生物製劑—長效型體抑素；G2者可用標靶藥物Afinitor（癌伏妥）以及Sutent（紓癌特），目的是減少功能性腫瘤分泌荷爾蒙引起的不適症狀，延緩腫瘤惡化速度及延長存活期。對於G3級的患者則採傳統的化療與放療。具功能性且活動性高的神經內分泌瘤，即使無法根除性切除，施行減積手術（debulking）也是可以考慮的治療方式，幫助改善症狀。另外，肝轉移輔以血管栓塞及射頻消融也有助於控制病程。

核醫體內細胞放療 今年可望引進

運用核醫設備可以診斷神經內分泌瘤，同樣原理也可運用在治療上。有一種體抑素受體核種治療（Peptide Receptor Radionuclide Therapy，PRRT）就是利用腫瘤細胞具特殊類型的體抑素受體（SSTR）過度表現特性，將含有放射性核種的新型複合藥物，注射到患者體內，藉助受體-配體的靶向識別作用，捕捉到腫瘤細胞，釋放高能量放射線進行體內細胞放療，以達到毒殺效果。

過去接受PRRT治療需要到國外進行，今年台灣可望引進，主要目標是幫助緩解症狀，停止或延緩腫瘤進展來提高存活率。

結語

NET病情變化多端，個別差異很大，從診斷到治療，需要腸胃科、內分泌科、外科、腫瘤科、放射科、病理科、基因專家、核醫專家等跨科別的團隊合作，才能提供患者正確的診斷與適切的治療。建議病人應對疾病多加了解，並與自己的醫師充分配合。在醫療科技日益進步及民眾健康意識提高下，相信未來確診的時間可以縮短，病人的存活率也能大幅增加！