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腫瘤細胞 如何在高突變率中精巧求生?

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大家都知道癌細胞有很高的突變率。高突變率一方面讓癌細胞可以發展抗藥性、對抗宿主的免疫系統;但另一方面也可能造成癌細胞本身累積過多的有害突變,導致細胞無法承受而死亡。所以癌細胞到底要如何一方面維持高突變率,另一方面又要避免自身的凋亡?又為何化療即使殺死90%的細胞,腫瘤仍然可以再長回來?
 
一篇由臺大醫學院臨床醫學研究所王弘毅教授進行的研究,刊登於2019年3月《分子生物與演化學》期刊,解答了這些問題。王教授在《好健康》會刊撰文指出,腫瘤形成是指一個正常細胞演變成腫瘤細胞的過程。在這個過程中,正常的細胞必須獲得許多額外的特性。首先,細胞要獲得不斷生長分裂的能力,然而持續且快速分裂的細胞會被鄰近的細胞抑制,因此細胞必須具備忽略、甚至阻斷這些抑制訊號的能力。
 
此外,腫瘤細胞也可能獲得轉移的能力,離開原生組織,並在其它的組織生長,這些特性的獲得均有賴於細胞複製時產生的突變。因此相較於正常細胞,腫瘤細胞擁有較高的突變率。高突變率不但讓腫瘤細胞獲得有利於自身生長的驅動突變(即帶給細胞生長優勢的突變),還讓它發展出抗藥性,以及對抗宿主免疫系統的能力。
 
然而由於突變是隨機的,腫瘤細胞在獲得一個驅動突變的同時,也可能得到許多不相干的變異,而後者會隨著腫瘤的生長增加而在族群中增加,就好像搭便車的乘客愈來愈多一樣,因此又稱作乘客突變(passenger mutations)。過去認為乘客突變對於腫瘤的生長影響極微、甚至沒有影響,然而由於乘客突變的數量龐大,即使每個突變對於腫瘤的影響不大,但是累積起來卻也可能帶來可觀的影響,甚至導致細胞無法承受而死亡。
 
為了研究隨機突變對腫瘤生長的影響,利用腫瘤細胞株──希拉細胞(HeLa cells)為材料,觀察並分析腫瘤細胞的生長速度變化。研究的假設是:細胞在生長分裂的過程中一定會累積突變,由於產生驅動突變的機會很低,所以在短時間內大部分的突變應該都是中性或是有害的,而這些有害突變的累積會降低腫瘤細胞的生長速度。因此我們觀察從同一個群體取出來的不同細胞生長速度。如果這些細胞生長速度相同,則代表大部分的突變是中性的,不會影響細胞的生長;反之就表示細胞生長過程確實會累積有害突變。而不同細胞之間生長速度的差異,則可用來估計有害突變累積的速度。