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腫瘤細胞不斷突變同時也會死亡 但為何最終未凋亡?

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臺大醫學院臨床醫學研究所王弘毅教授進行的研究,題目為:Genetic Load and Potential Mutational Meltdown in Cancer Cell Populations(腫瘤細胞的遺傳負荷與潛在的突變崩潰)。 發現希拉細胞平均每次分裂會累積0.29個突變,而每個突變會使細胞成長率降低18%,也就是說每次細胞分裂平均會降低5%(0.29 x 0.18)的適應性(fitness)。帶著這麼驚人的有害突變率,直覺上希拉細胞株應該早就已經滅絕了,那為何仍然看到希拉細胞快速的生長?換句話來說:腫瘤細胞到底要如何一方面維持高突變率,另一方面又要避免自身的凋亡?
 
以電腦模擬來回答這個問題。首先從一顆細胞開始,假定它每天複製分裂一次,每次複製分裂有29%的機會產生有害突變,而每個突變會降低18%的細胞成長率。這個過程模擬了200次,經過了180天之後,僅有其中的19個細胞株存活,也就是90.5%的細胞都在這之前滅絕了。這個結果讓我們了解到,絕大部分的腫瘤細胞在長到足夠被發現之前,就已經因為自身突變的累積而消失了,僅有一小部分能夠成長到足以被發現的程度。
 
繼續模擬剩下仍存活的細胞株,讓細胞數目成長到一百萬顆,再從這些細胞中隨機抽取1000顆細胞,計算每顆細胞突變的數目以及統計其分佈。結果發現從單顆細胞長到一百萬顆細胞的過程中,雖然許多細胞都帶有害突變,但是仍有將近13%的細胞並沒有累積任何突變,這些細胞提供了腫瘤持續成長的後盾。
 
此外,這個結果也說明,為何化學治療即使能夠殺死90%的細胞,腫瘤仍然可以再長回來?因為藥物殺死的可能絕大部分都是具有突變缺陷的細胞,反而讓群體僅剩下不帶任何有害突變的細胞。因此只要一有機會,這些剩下的細胞反而能夠以更快的速度成長。
 
這個研究不但讓我們更加了解希拉細胞以及腫瘤細胞的演化,也讓我們對於體細胞突變對多細胞生物的影響有更近一步的認識。了解並利用腫瘤細胞大量累積有害突變的缺陷,有助於未來抑制腫瘤藥物的研發。