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第42期

出刊日：2017-10-15

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迎向癌症精準醫療時代 - 癌症治療量身打造 先基因檢測後投藥

近年來癌症精準醫療儼然成為「顯學」，在基因檢測及標靶藥物研發下，癌症治療得以愈來愈具專一性，病患生命得以延長；加上免疫療法問世，繼免疫檢查點抑制劑後，2017 年8 月底，CAR-T 細胞免疫療法（Chimeric Antigen Receptor T cell ,嵌合抗原受體T 細胞）也獲得美國食品藥物管理局核准上市。抗癌武器愈來愈多，不過在看似樂觀的發展中，仍有許多亟待突破之處。
 
諮詢╱楊志新（臺大醫院腫瘤醫學部主任、臺灣大學腫瘤醫學研究所所長）
撰稿╱黃筱珮
 
53歲李先生半年前開始出現咳嗽、胸部隱隱作痛的問題，原先不以為意，沒想到2個月內居然暴瘦10多公斤，驚覺不對勁就醫檢查，診斷為第四期轉移性非小細胞肺癌，已無法手術治療。在醫師建議下，李先生接受基因檢測，找到最合適他的標靶藥物，治療3個月後腫瘤縮小，胸痛不適症狀也緩解。
 
癌症的「精準治療」一直是醫界努力的方向，並非過去「不精準」，而是隨著醫學發展，現在有更多的「證據」和「武器」。這十數年間，隨著基因檢測技術進展，以及更多學術研究與實證醫學佐證，部分癌症致病的驅動基因已被破解，並開發出相對應的治療藥物，即便癌症要完全治癒還有困難，但藉由延長存活率，患者有希望等到更多新藥開發，帶來曙光。
 

精準醫療非指特定治療方式

過去癌症的分類很單一，乳癌就乳癌、肺癌就肺癌，每個人的治療方式大概相去不遠。但隨著醫學界對疾病了解漸深，每種癌症可根據突變的基因、蛋白質表現再細分成好多類，乳癌分很多種、肺癌也分很多種，分類愈來愈細。
 
可以說，每個癌症病人病況、基因突變都有差異，不能視為單一疾病看待，應依據更精細的分類，給予更合適、量身打造的治療方式，提高存活率，這就是癌症精準醫療的精神。不過是不是已經夠精準？很難說，隨著醫學不斷進步，10年後再回頭看，現在可能還是不夠精準。
 
癌症精準醫療也並非單指哪一種或哪幾種治療方式，若說標靶治療和免疫治療屬於精準治療的範疇，這固然沒錯，但放射線治療、化學治療也是與時俱進，朝著癌細胞核心瞄準，每種治療方式都有愈來愈精準的趨勢。
 

乳癌、肺癌、大腸癌皆有標靶藥物

癌細胞本來就很擅長突變，每個癌細胞都有100種上下不同的突變或變異，也就是說，一個腫瘤切片樣本內，每個癌細胞都可能有不同的突變，異質化的特性使其難以攻克。
 

找到腫瘤的驅動突變基因 開發標靶藥物

大部分腫瘤是由基因的突變引起，對於腫瘤生長和生存有重要作用的基因突變，而且同一個病人絕大部分癌細胞都有相同的這種突變稱作「驅動突變」。醫學界已經找到一些驅動突變基因，並已就部分驅動突變基因開發出相對應的藥物，這就是所謂的標靶藥物。因為絕大部分細胞都有同樣的突變，因此標靶治療的效果就相當不錯。但有些具相同性質的突變，基因雖被找到，仍然「無藥可解」，例如KRAS基因的突變。
 
目前針對乳癌、肺癌、大腸癌等惡性腫瘤病人，可依據基因檢測結果選擇適合的標靶藥物。其中，乳癌一定要檢測人類表皮生長因子受體增生（HER-2），作為治療及預後的參考，約有20%的病人檢測此受體呈現陽性反應，這些人可使用標靶藥物進行治療。
 
另外，乳癌細胞與一般癌細胞不同，會受到荷爾蒙的刺激而加速成長，尤其在癌細胞有荷爾蒙受體的時候。荷爾蒙受體分為動情激素受體（ER）及黃體激素受體（PR），乳癌細胞含有越多的荷爾蒙受體，治療效果越好，預後較佳。因此，乳癌也要檢測荷爾蒙受體的含量，才能決定後續的治療方法。
 
在肺癌腫瘤中，最常見的基因突變就是表皮生長因子受體（EGFR），及間變性淋巴瘤激酶（ALK），在非小細胞肺癌患者中，分別占50%和5%。非小細胞肺癌還有其它較罕見的驅動基因，例如ROS1、HER2、BRAF、cMET、RET、KRAS、nTRK等，這些罕見的突變基因有些已開發出相對應的治療藥物，但因發生率低，因此檢驗並不普遍。
 
大腸癌的基因變異常見的有KRAS、BRAF，同時也會檢測EGFR表現量。大腸癌病友檢測KRAS基因已是必做項目，只不過，KRAS基因突變雖是大腸癌患者的最大宗，但是目前並沒有針對KRAS的標靶藥物可用，所以一旦檢出KRAS陽性，代表使用EGFR抗體的標靶治療效果不好，需使用抗血管新生的抗體較有效。
 

基因檢測配合標靶藥物成抗癌利器仍有難題待解

基因檢測讓治療癌症多了更有力的武器，但並非萬能。許多癌症突變基因早就被發現，但數年甚至數十年過去，卻一樣無藥可用。各先進國家、各大藥廠均投入大把資源開發標靶藥物，能找到的癌症驅動基因幾乎都已找到，例如KRAS是癌細胞相當常見的突變基因，但藥物研發20多年，仍遲無進展。標靶治療的發展面臨瓶頸。
 
此外，同種突變在不同癌症的意義不同，在某種癌是促進細胞生長的主角，但在另一種癌可能只是小配角，抑制了也不見得有多大效果。而且癌細胞的基因不斷突變，使每個癌細胞累積的突變都不大一樣，也使得治療更加困難。
 
另外，基因檢測的費用昂貴，也使得癌症精準醫療不那麼「平易近人」。要找出癌細胞是否有基因突變、哪些基因突變，目前可借助單點的基因檢測，或是大量快速檢查基因序列、形同「包套檢測」的次世代定序基因定序NGS（Next Generation Sequencing , NGS），不過NGS價格不斐，費用10萬元起跳，昂貴之餘，就算找出突變基因，困難的還有判讀，以及缺少相對應標靶藥物的問題，所以NGS在臨床並未普遍使用。
 

一顆藥可治17種癌症？惜適用對象少

例如2017年6月在芝加哥召開的美國臨床腫瘤學會（ASCO）中，發表一種可對抗多種癌症的廣效型口服標靶藥物Larotrectinib，至今已發現它對成人或兒童患有局部晚期或轉移性腫瘤，包括肺癌、甲狀腺癌等17種癌症有效，這消息乍看讓人振奮，但有這種基因突變的病人極少，適用這藥物的病患極有限。
 
Larotrectinib可針對TRK基因，殺死帶有此缺陷基因的癌細胞。但在肺癌病人之中僅不到1%帶此基因，其它癌症也很少有。除非要病人先做基因檢測，確認有這個基因突變，用藥才有意義。但做基因檢測的費用又極為昂貴，實為兩難。
 

標靶藥物抗藥性難解決

另一道難題是，「即便是有標靶藥物可用的癌症，最終也都會產生抗藥性。」就像一輛車載了許多乘客（癌細胞），駕駛（癌症驅動基因）被藥物控制了，難道其它人不會開車嗎？藥物控制癌症驅動基因之後，其它基因會很快遞補駕駛這個位置，繼續讓細胞生長，這是抗藥性常見的問題。
 
如果抗藥性有新的藥物可治療還好，最棘手的是「失去驅動基因」，亦即在驅動基因已控制很好的情況下，車上另外49個人（其它的癌症變異基因）都會開車，每個都冒出頭，這種情況下不可能一下子投49種藥物，所以治療變得束手無策。
 

免疫治療是新希望

標靶治療有其限制，免疫療法成繼起之秀，成為癌症治療新希望。免疫治療自19世紀開始發展，苦於一直失敗，直至近6、7年來才大規模成功，最吸引人之處在於理論上有可能抑制癌細胞復發，達到治癒目標，不過現階段免疫治療的控制率平均僅15%左右，換言之有大於8成都沒效，且價格太過昂貴，不是人人可以負擔。目前也只有黑色素瘤有控制10年以上的報告，非小細胞肺癌也有小部分控制5年以上的經驗，其他癌症仍在積極研究中。
 
因為只有少部分病人有效，做蛋白或基因檢測來預測哪些病人可能較有效就很重要了，這類精準醫學的研究正如火如荼的進行中。
 
儘管消滅癌症的精準醫療之路仍然崎嶇，但也不必太過悲觀，例如過去晚期肺癌一旦被診斷出來，存活時間幾乎都少於半年，現在標靶治療普遍把晚期肺癌存活時間延長至3、4年，某些乳癌第四期的5年存活率更超過半數，形同「慢性病化」，癌症治療確實有大幅進步，只是人們仍期待更具威力的藥物能徹底殲滅癌細胞，而這仍待未來持續努力。

 

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