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第42期

出刊日：2017-10-15

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國人癌症死亡率最高！ 肺腺癌的治療趨勢及未解難題

近年來，肺癌對國人生命威脅加劇引發關注，每年有九千三百多人死於肺癌，死亡人數與死亡率皆為所有癌症之冠。如何預防及治療這個難纏的癌症？
 
諮詢╱施金元（臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫學院內科教授）
撰稿╱黃筱珮
 
25歲上班族Lisa，不抽菸、不喝酒、生活作息正常，因為久咳不癒就醫，經切片檢查竟發現罹患肺腺癌，經正子攝影掃描後，確定癌細胞擴散至骨盆腔、肝臟，已屬第四期。年紀輕輕的她難以接受，親友也震驚不已。
 
根據衛生福利部國民健康署公佈「2016年台灣地區主要癌症死亡原因」，國人死於肺癌的人數達9,372人，死亡率為每十萬人口39.9人，高居十大癌症死因之首。在肺癌中，有6成屬於肺腺癌，由於不易早期發現，當症狀顯現時多已晚期。隨著標靶藥物的不斷開發，肺腺癌整體存活期有延長趨勢，但抗藥性問題仍棘手，有待克服。
 
肺癌依切病理組織的切片，可分為「非小細胞肺癌」和「小細胞肺癌」兩大類型。國人有9成罹患的是非小細胞癌，而肺腺癌就屬於非小細胞癌。
 
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與肺癌有關的危險因子

雖然統計顯示，半數的肺癌患者不抽菸，但相對的有一半患者有抽菸，所以抽菸仍是所有肺癌的主要危險因子，包括鱗狀上皮癌、小細胞癌都證實與抽菸有關，所以要預防肺癌，首要仍是遠離菸害，其次是減少危險因子曝露。肺癌的可能成因如下：
1、抽菸以及吸二手菸：平均而言，抽菸者死於肺癌的機會比非吸菸者高10倍。
2、環境暴露：包括職業上暴露於石棉或空氣汙染等。有些研究認為廚房油煙可能有關。
3、曾有肺部慢性病變：如肺結核、間質性肺病等。
4、有肺癌家族病史，或基因修補及異常突變：這占極少數。
 
大多數早期肺癌沒有症狀，當有症狀，如咳嗽、咳痰、咳血、胸痛、喘…等時，多半已是晚期。若癌細胞轉移到其他地方，則會以該部位的症狀表現。例如肺癌易轉移到腦、淋巴腺、肝臟、腎上腺和骨骼，當轉移到腦時可能會有頭痛或各種神經學症狀；轉移脊椎骨以背痛表現；有的是脖子淋巴腺腫起，或壓到控制聲帶的神經造成聲音沙啞，症狀各不相同。
 
從腫瘤的位置也可以略為看出是哪一種肺癌。小細胞肺癌和鱗狀上皮癌與抽菸較有關，癌細胞多半長在靠近中間（肺門）的支氣管，比較容易產生氣管壓迫症狀。小細胞肺癌易轉移，鱗狀上皮癌多半局部生長。許多肺腺癌患者並不抽菸，因此癌細胞多半長在肺部邊緣，容易遠處轉移。但是，最後仍得仰賴切片才能精準判斷是哪一種肺癌，以採取對應的治療方式。
 

肺腺癌 可依據基因檢測結果採標靶治療

肺癌的治療方式包括手術切除、化學治療或放射線治療（包括電腦刀、伽瑪刀、螺旋刀、質子、重粒子）等，醫師會依照疾病不同分期採取適當的方式。但由於肺癌能夠早期發現的不多，不少患者一發現就是第三期或第四期，不見得能開刀，此時只能接受放射治療、化學治療、標靶治療及免疫治療。
 
肺腺癌的標靶治療藥物，大多是以小分子化合物或者單株抗體的形式，破壞與腫瘤增殖、分化、抗凋亡或血管生成有關的信息傳導路徑。由於標靶治療的作用機轉特定，效果增加，副作用較小。
 
不同基因變異的肺腺癌，使用的標靶藥物有所不同，因此只要切片檢查確定是肺腺癌的患者，就必須進一步對腫瘤組織進行基因檢測，主要有EGFR（表皮生長因子受體）和ALK（間變性淋巴瘤激?）兩種變異，約半數的肺腺癌患者屬於這兩類基因變異，可接受標靶治療；非基因變異者主要治療方式是化療。
 
肺癌的基因變異當然不只EGFR和ALK兩種，不過算是最大宗。其中EGFR基因突變占肺腺癌患者的40～50%，ALK變異占肺腺癌患者5%，這兩種基因變異的標靶治療皆有健保給付。
 
目前經過台灣食藥署核可上市、健保給付的肺腺癌標靶藥物只有針對EGFR和ALK兩類，因此若是檢測出其它癌症基因變異，多半也找不到相對應的藥物可治療，僅少數可用適應症外治療（off-label use）的方式給藥。
 
因為上述原因，國內肺腺癌患者的基因檢測若是沒有EGFR和ALK兩種，就會歸類為無基因突變的隱性患者，不採標靶治療。
 

標靶治療最大問題在抗藥性

不論肺腺癌屬於哪一種基因突變，目前以標靶藥物治療的效果都相當不錯。統計發現，EGFR和ALK的標靶藥物在使用後，有7成患者腫瘤縮小，2成腫瘤穩定（雖未達明顯縮小、但沒有擴大），僅1成患者治療無效。

 
標靶藥物目前面臨最大的難題在於「抗藥性」無法解決。患者平均服藥10個月就會出抗藥性，最後藥物一定失效。
 
此後的標準治療是找出抗藥性原因，再次切片或抽血偵測抗藥性突變（第二個突變），如果抗藥性突變屬於陽性，可考慮用第三代EGFR標靶藥物，不過新一代的EGFR標靶藥物健保目前不給付，藥費並不便宜，1個月平均自費10萬元以上。如果抗藥性突變陰性的患者，則採用含鉑類的化學治療，或加入其他針對抗藥機制的臨床試驗。
 

肺腺癌免疫治療藥物已上市 治療效果仍待提升

免疫療法則是另一選擇。國內已核准「免疫檢查點抑制劑（PD-1, PD-L1 抗體）」上市。這種免疫療法的治療機轉，簡單來說就是阻斷PD-L1與免疫細胞結合，讓免疫細胞能夠再度活化起來，尤其是攻擊主力Ｔ細胞，藉由自身的免疫功能進行消滅癌細胞的動作。
 
依據治療情況統計，免疫檢查點抑制劑只對10～20%肺腺癌患者有效，大部分沒效，且價格昂貴，2至3週打一針，1次要價12～16萬元，效果遠不如標靶治療，所以通常不會主動建議病人接受免疫治療，除非沒有標靶藥物可用的患者，如果PD-L1染色表現高，可以自行衡量。
 
值得注意的是，使用免疫療法最多2年就要停藥，除了抗藥性問題，且可能造成免疫系統過度旺盛的副作用，亦即藥物阻斷PD-L1保護機制之後，免疫系統可能攻擊體內器官，造成嚴重發炎反應，甚至造成死亡，所以得謹慎追蹤評估。
 
不論是標靶藥物或被寄予眾望的免疫療法，都有抗藥性的難題待解，如何不讓癌細胞產生抗藥性，是重要的研究課題。醫界積極進行癌症「雞尾酒療法」的人體試驗，就是希望藉由更多藥物達到更強的「合併效果」去抑制腫瘤，期待解決抗藥性問題，結果如何猶未可知。
 
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▲低劑量電腦斷層可篩出0.5公分以上的腫瘤。
 

早期揪出肺腺癌最重要 唯篩檢之高危險群仍待研究

肺腺癌早期症狀不明顯，發現多已晚期。想要早期發現，惟有透過「低劑量電腦斷層（LDCT）」，可篩檢出0.5公分以上的腫瘤。
 
問題來了，即便是「低劑量」，仍有輻射問題，且一旦篩檢出有小結節，也不一定就是惡性，此時該進一步接受切片嗎？切片有風險、也有伴隨而來的心理負擔，可能終日提心吊膽、惶惶不安。因此，如何在輻射風險與篩檢好處之間取得平衡？誰該做？誰是高危險群？
 
目前國際上建議接受低劑量電腦斷層篩檢肺癌的對象範圍，都是根據美國提出的建議，主要針對中高齡以及老菸槍，包括：
●年齡 55～74 歲
●菸量大於等於30／年包（即每天抽1包菸，超過30年；或每天兩包，超過15年；或每天3包，超過10年，以此類推）
●尚在抽菸或戒菸少於15 年
 
不過，台灣有許多不抽菸的人罹患肺癌，特別是肺腺癌，情形與美國並不相同，需要更多本土資料佐證。國內目前有多家醫學中心正進行臨床試驗，希望可以定義出所謂的高危險群，再據以做出具體的篩檢建議。在大規模研究結果尚未出爐前，民眾若想早期發現肺癌，則依照個人情況，與專業醫師討論是否需要做低劑量電腦斷層檢查。
 

肺癌依期別進行不同的治療組合

有助判斷肺腺癌分期之檢查

肺腺癌可依據腫瘤大小、侵犯部位和淋巴結遠端轉移做分期判別。以下檢查有助判定期別：

1、理學檢查

2、影像檢查

●胸部X光
●胸部電腦斷層
●胸部超音波
●頭部電腦斷層、核磁共振掃描
●全身骨骼掃描
●全身正子掃描

3.病理或細胞學確認

●支氣管鏡檢查
●經皮經胸細針穿刺與切片、淋巴腺細針抽吸
●胸腔鏡或縱隔腔鏡淋巴腺採樣

健康Q&A

Q、常聽到罹患肺腺癌的人很多都沒有抽菸習慣，所以抽菸真的跟肺腺癌無關嗎？
A、仍然有關，抽菸是肺癌最主要的、最確定的危險因子，包括肺腺癌也是一樣，只是有些不抽菸的患者得肺腺癌被高度關注才有此一錯覺。預防肺癌最重要的方式仍是戒菸、避免吸二手菸。

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