諮詢╱陳沛隆（臺大醫院基因醫學部、內科部主治醫師；臺大基因體暨蛋白體醫學研究所副教授）

撰稿╱張雅雯

 

談到透過基因檢測預知疾病，知名女星安潔莉娜裘莉就是非常典型的案例。裘莉的外祖母、母親和阿姨都死於乳癌及卵巢癌，加上她接受基因檢測證實體內帶有BRCA1基因的致病變異點，由於女性若遺傳到這種基因的致病變異點，有極高風險罹患乳癌和卵巢癌，因此她選擇預防性切除雙乳、摘除卵巢，這個舉動在全球掀起熱議。

 

如今家族性乳癌基因定序已是基因醫學指標性的檢測項目，臺大醫院自2014年開始提供乳癌基因檢測，使用的方法就是次世代基因定序。這個方法與傳統的桑格定序相比，可以提供很高的通量、每單位序列的成本大為降低、每單位資料平均產出速度較快，因此對於遺傳性乳癌與卵巢癌症候群而需要同時檢測BRCA1、BRCA2、TP53 及其他十幾個基因來說，使用次世代基因定序，不僅速度快，價格也較便宜。

 

次世代基因定序另一普遍應用就是需要定量的非侵入性產前檢測（non-invasive prenatal testing, NIPT）。傳統的方法是由羊水穿刺來得到胎兒脫落的細胞來檢驗，而羊水穿刺是侵入性的，有風險存在。非侵入性產前檢測，只要抽取孕婦的周邊血，就可得到胎兒一部分的DNA，原本胎兒和媽媽的DNA有固定比例，若某個染色體比例特別高，且媽媽是正常沒有罹病的，那增加的量就是來自於胎兒（例如懷有唐氏症的胎兒，則孕婦周邊血的第 21 對染色體的 DNA 比例就特別高），用這種精準定量的方式來篩檢胎兒是否有異常。

 

類似的定量方法或是要檢測很少比例的變異點方法也應用於癌症。有很少數的癌細胞可能進入血液，或是癌細胞壞死而把細胞裡面的DNA釋出而進入血液，那麼就簡單的抽取周邊血檢測是否有癌症基因，此法又稱為液態切片（liquid biopsy）。此外，定量的分析也可運用於癌症復發的追蹤，比如白血病患者若癌細胞只占1～2%，這種比例用傳統桑格定序方式看不出來，必須靠次世代基因定序才能抓出來。不過目前醫界對於NIPT及從周邊血檢驗癌症的準確性是否已經能夠達到臨床等級的精確性之看法不一，目前可以當作非常有效的篩檢，但若檢出有異常仍需進一步確認。

 

圖說：只要抽血，透過次世代基因定序儀器分析，即可破解許多疾病密碼。

 

有些疾病由於致病基因眾多，比如先天性耳聾、遺傳性巴金森氏症、早發性失智症等，目標基因眾多；或是家族性乳癌、家族性大腸直腸癌、結節硬化症、多囊性腎病變、家族性高膽固醇血症等，雖然有特定目標基因，但都屬於表現子（exons）很多的大基因，隨著次世代基因定序技術的問世，終能以符合經濟效益的方式來實施檢測，而且只要抽血送驗即可。

 

還有一種情況是，若疑似有某種疾病，卻不知道他是哪個基因出了問題，這種沒有目標基因的情況，也適合用次世代基因定序，可進行全表現子定序（whole exome sequencing, WES）、全基因體定序（whole genome sequencing, WGS）等，試圖解開謎團。

 

次世代基因定序讓精準醫學成為可能。比如臺大醫院是全台最重要的聽損基因檢測中心，已經把遺傳性聽損超過80個可能致病基因做成檢測套餐（panel），有機會能夠幫聽損家族找到致病基因。並且根據此聽損檢驗平台，發現病人若帶有2個特別的基因，會使耳聾終極治療方式──人工電子耳治療的效果不良，這是領先全球的發現。所以若病人事先檢測發現帶有這兩種基因，代表裝設人工電子耳效果也不好，可避免病人白花冤枉錢。

 

又如自體顯性多囊性腎病變（autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD），患有這種疾病，未來需要腎臟移植的機會蠻大的，通常30、40 歲時腎臟會產生水泡，50、60歲後有可能會惡化到腎衰竭，走向洗腎甚至需要換腎。目前已可透過次世代基因定序檢測是否帶有致病基因，幫助早期病友在症狀仍不明顯時確診，或為尚未發病的家人預估罹病的風險。若有家人要捐腎，也要先透過此檢測確認預計捐腎者是否未罹患多囊性腎臟病。有家族史者也可透過產前診斷避免遺傳給下一代。

 

 

次世代基因定序另一項應用是提供用藥前的預警。臨床上已經有很明確的例子，就是服用抗癲癇藥Carbamazepine前要先做基因檢測來測白血球表面抗原基因（human leukocyte antigen, HLA），若帶有HLA-B*15：02基因型，會有很高的風險發生「史帝文生強生症」（Stevens-Johnson Syndrome, SJS），這樣的人就不適合使用Carbamazepine，這項檢測已有健保給付。另外，降尿酸藥物Allopurinol對於帶有基因HLA-B*5801的人，也可能引發史帝文生強生症，同樣可事先檢測。

還有其他藥物有類似因為不同的 HLA 基因型而可能有嚴重副作用的狀況，只是都還沒有像Carbamazepine成為用藥前常規的檢驗項目。比如臺大醫院首先發現，若病人帶有某2個危險基因，服用治療甲狀腺亢進的藥物時，可能產生顆粒性白血球低下的嚴重併發症。關於 HLA 的基因檢測目前有一些傳統檢測方式，也已經有次世代定序相關的方式可以來進行，都是抽血送驗即可。

 

此外，少數特殊體質（帶有特殊基因型）者，會在麻醉後產生惡性高熱症（malignant hyperthermia），可能發生高溫致死，這是麻醉醫師的噩夢，更是發生此併發症病人或家屬一輩子的痛。透過次世代基因定序檢測，可事先了解病人是否有此突變基因。但由於這項檢測成本很高，加上惡性高熱發生的機率罕見，所以目前臨床上並未推廣為麻醉前必備的檢測項目。但若已知家族有人有此體質，可以考慮自費檢測。另外有些麻醉意外的醫療糾紛案例，也會透過此法來釐清究竟是患者本身體質使然，還是麻醉的疏失。

 

已有部份癌症的標靶治療，用藥前必須先了解病人的癌細胞是否有特定基因，再用藥，例如肺腺癌病人要使用標靶藥物前，必須檢測是否有EGFR或ALK基因變異，有的話，服用特定標靶藥物才有效果。檢驗最可靠的方式是透過穿刺取一部分的腫瘤組織送驗，不過，抽病人周邊血檢測是否有癌症基因的「液態切片」方式也正積極發展中，但目前準確性還不清楚。

 

如果像上述肺腺癌只需做少少兩個基因，可選擇的檢驗方式就較多，不見得一定使用次世代定序。但若還想找出是否有其他肺癌驅動突變基因，例如ROS1、HER2、BRAF、cMET、RET、KRAS、NRAS、nTRK 等，就得靠次世代基因定序，不過，不是每種基因突變都有標靶藥物可治療，例如KRAS基因突變目前就沒有標靶藥物可用，所以就算檢測出來，暫時也沒有辦法改變治療的選擇。

 

雖然次世代基因定序的應用範圍愈來愈廣，尤其是在預測某些癌症上已有明確證據，但檢出帶有突變基因，也不代表一定會發病或有相對應的治療方式，所以受檢前仍需考慮清楚。

 

例如晚發性的阿茲海默症已知道一個很重要的基因（APOE），但因目前就算檢測發現有，也無法治療，且該基因預測值也非百分之百，所以目前並不建議檢測。

 

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健康Q&A：

A、基因檢測的費用與需要檢測的基因數目以及大小（表現子的數量）有關。傳統桑格定序大約1個基因收費1萬元，但有些基因的表現子多達50個（俗稱大基因），費用就要5萬元了。

目前臨床上若發現使用桑格定序法檢測費用會超過5萬元，就會使用次世代基因定序。以臺大醫院列出的各種基因檢測套餐（panel）為例，每個套餐約1.5萬至3萬元，報告大約需8週時間。

 

A、基因檢測不能預測所有的乳癌。以安潔莉娜裘莉的家族性乳癌為例，她們家族一代代傳下來的是單基因遺傳模式，有明確的基因變異點，所以可以透過抽周邊血檢驗那個單基因，若有，發病的機率高達七、八成。

然而對於大部分中、晚年後才發病的乳癌病例，多半不只一個基因而是一些基因，加上某些環境因素共同造成的晚發性乳癌，這種屬於複雜性遺傳疾病，無法透過抽周邊血檢驗特定的基因變異點來預測疾病。