「精準又量身訂做」新抗原癌症疫苗 抗癌新突破

相對於前述的傳統式癌症疫苗，近來陸續有幾篇重量級研究發表，採用新一代個人化癌症疫苗，叫做「新抗原癌症疫苗」，在治療黑色素瘤和膠質母細胞瘤（腦瘤中最惡性的一種）上顯示出療效；更令人振奮的是，從原理來講，這種治療策略是可以應用在任何癌症。

撰稿╱徐玉真（肝病防治學術基金會博士後研究員）
         李宣書（臺灣大學生物科技研究所教授、臺大醫院內科部主治醫師、中央研究院合聘研究員）

一名轉移性黑色素瘤病患，因多次復發，接受一項新抗原癌症疫苗臨床試驗。醫師取出他一部分的癌組織，經由次世代基因定序分析找出他腫瘤獨特的基因突變標記，製作出專屬他個人的癌症疫苗，打入體內後，病情獲得控制。類似的試驗，也開始運用在膠質母細胞瘤病人上，顯示有潛力，相關研究已發表於知名的《自然》（Nature）期刊。

　藉由體內的免疫系統消滅癌症的免疫療法（如免疫檢查點抑制劑療法），近年來已成為許多癌症病友治療新選擇。在部分癌症，免疫療法展現了卓越的療效，甚至還可能完全消滅腫瘤且抑制復發，為癌症治療開創了重要的里程碑。但是對部分癌症的治療效果卻不能令人滿意，因此，發展新的治療方法來搭配使用，成為很重要的課題。例如最近又發展出「新抗原癌症疫苗」，取得了令人振奮的重大進展。

 

傳統癌症疫苗是針對一些「腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen）」作為疫苗，單獨或合併使用，已發展好幾十年了。腫瘤相關抗原的意思是，這些蛋白在腫瘤細胞大量表現，但是在正常細胞則極少表現。針對某個病人癌組織有表現的多個抗原，可以組成個人化的疫苗群。

　至今，美國食品藥物管理局（FDA）只核准一種用於治療轉移性前列腺癌症的疫苗Provenge （sipuleucel-T），它是使用一種在前列腺癌細胞上會過量表現的醣蛋白──酸性磷酸?為抗原。另外也有許多腫瘤相關抗原的疫苗在發展中。但整體而言，這種疫苗的效果不能令人滿意，其中一個很主要的原因是，我們的免疫系統有一種「自我容忍（self-tolerance）」的能力，也就是對於自有的抗原是不能產生免疫反應的，否則就會造成自體免疫疾病了。這些腫瘤相關抗原都是我們自有的抗原，所以對它們的免疫反應不會太強，以致療效不好。

癌細胞都是經由陸續產生許多基因突變累積後而造成的，這些基因的突變就有可能在細胞內製造出胺基酸序列變異的蛋白質，這個變異的蛋白質就成為「新抗原（neoantigen）」，這種新抗原才是「腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigen）」。這種變異的蛋白質片段被癌細胞的主要組織相容性複合物分子（major histocompatibility complex，MHC）呈現在細胞膜後，就有機會被免疫細胞辨認出來，產生免疫反應。此種「新抗原癌症疫苗」就是以這種變異的蛋白鏈當作疫苗，來激發對此新抗原的特異性免疫反應。

　所以「新抗原」對我們的免疫系統來講就是從未碰過，不是自己的，像是感染我們的外來病原體一般，所以免疫系統就比較會發揮作用。

癌症疫苗可依不同的作用機轉，分為「預防性」或「治療性」兩大類。到目前為止，「預防性」癌症疫苗僅能用在對病毒感染有關的癌症；例如我們熟知的B型肝炎病毒感染引起的肝癌和人類乳突狀病毒感染引起的子宮頸癌。經由B肝疫苗和人類乳突狀病毒疫苗，可以阻斷病毒感染，因此降低肝癌和子宮頸癌的風險。

　至於「治療性」癌症疫苗，如果我們將免疫療法想像為利用體內的駐警隊──免疫系統去消滅癌細胞，癌症疫苗則類似一種「教育訓練」，先教導免疫細胞們學習認識癌細胞的特徵後，受訓過的免疫細胞再遇到帶有相同特徵的癌細胞，就會活化並攻擊清除它們。

新抗原癌症疫苗的原理是，為病人施打這種新抗原群組後，這些新抗原在組織裡被抗原呈現細胞（antigen-presenting cells，例如樹突細胞）胞飲進入細胞，再被蛋白?切割後成為小片段表位（epitope），然後和樹突細胞的MHC II分子結合，而呈現在細胞的表面。這些活化後的樹突細胞進入淋巴結後，再來教育訓練一些尚未被調教過的T細胞，經調教後的T細胞會活化而大量增生繁殖，再進入癌組織。癌細胞也會將此新抗原與MHC I分子結合而呈現在細胞表面，所以那些被樹突細胞調教過的T細胞就能精確地用它們表面的T細胞受體和癌細胞表面的新抗原結合，產生特異性的免疫反應及毒殺作用。

新抗原是癌細胞獨特的基因突變產物，不會出現在其它正常體細胞；也由於這類癌細胞基因突變是隨機發生，各病患腫瘤的新抗原很少會相同，所以在製備新一代個人化癌症疫苗時，研究人員需先取得病患腫瘤組織，經次世代基因定序等方法，分析病患個人癌細胞的基因突變位點及分析病患自身的主要組織相容性複合物表位後，才能以預測軟體計算分析，量身訂作出個人專屬的「癌症疫苗」。

這樣的疫苗抗原設計流程，能更有效刺激體內免疫細胞高度特異性地辨識出腫瘤細胞，這也是為什麼近年來所研發的個人化「新抗原癌症疫苗」更具功效及安全性。

2017年7月國際知名期刊《自然》（Nature）同時刊登了兩篇臨床實驗報告，分別由德國美茵茲大學Ugur Sahin教授及美國達納法伯癌症研究所Catherine Wu教授研究團隊所發表，探討新抗原癌症疫苗對轉移性黑色素瘤治療效果。轉移性黑色素瘤是一種復發率極高的皮膚癌，即使手術切除轉移的腫瘤組織，大約一半以上的病患還是會復發。在這兩個臨床試驗中，研究人員先採樣分析受試病患腫瘤的新抗原後，再為每個病患量身訂作專屬的癌症疫苗，並予以接種治療。

兩篇報告結果均顯示，相較於原本的高復發率，接種新抗原癌症疫苗能讓受試病患在後續一年多的追蹤觀察期，癌症復發率比疫苗注射前的復發率大為降低，顯示病患確實能經由接種新抗原癌症疫苗獲得顯著的臨床益處。

值得一提的是，報告中有兩名病患在接種疫苗後，雖有腫瘤復發的現象，但再給予免疫檢查點抑制劑療法（PD-1抗體）後，仍可達成癌症緩解的目標，提供了結合新抗原癌症疫苗與現行的免疫檢查點抑制劑，加乘抗癌療效的可行性。

（圖說：癌症疫苗的相關研究正如火如荼地進行中。）

令醫療界更為振奮的是，「新抗原癌症疫苗」還可能應用於某些已知免疫療法治療無效的癌症。2019年1月《自然》期刊同時刊登的兩篇第一期臨床試驗報告，都是利用新生抗原癌症疫苗挑戰膠質母細胞瘤的治療。

膠質母細胞瘤是一種死亡率最高的腦癌，且由於癌細胞特性，免疫系統往往不易偵測到膠質母細胞瘤癌細胞的存在，導致免疫細胞無法有效率的浸潤腫瘤組織內進行清除。過去的經驗也顯示，以免疫檢查點抑制劑治療膠質母細胞瘤效果極差；而新發表的這兩篇臨床試驗報告顯示，接受個人化新抗原癌症疫苗的治療，有助於增強患者體內免疫細胞對膠質母細胞瘤癌細胞特徵的辨識力及毒殺癌細胞的能力。研究結果亦發現，接種疫苗治療也有可能經由增強患者免疫力，預防癌症復發，且未來或許能結合現行免疫檢查點抑制劑，增加抗腫瘤的效力。

相對於以往的標靶藥物或免疫檢查點抑制劑療法，新抗原癌症疫苗完全依據病患個人腫瘤基因組的獨特突變及個體MHC表位資料庫計算設計而成，更符合個人化精準醫療的精神。

不過，關於新抗原癌症疫苗的詳細學理機制，還有很多問題需釐清，包括抗原預測的準確度還有很大改進的空間、如何以不同型態的疫苗更有效率地活化免疫細胞、如何考量疫苗接種的時機與療程，甚至如何以疫苗搭配現行的癌症療程或聯合免疫檢查點抑制劑等，都使得這類癌症疫苗在發展成為真正臨床治療用藥，仍有一些難題需克服。

　另外，從腫瘤採樣分析到製成疫苗，現行流程平均需等待約3至6個月，如何縮短疫苗產出的周轉時間，也是有待克服的一大難題。目前全球有超過30個新抗原癌症疫苗臨床試驗正在進行，也有許多公司正如火如荼地努力嘗試新型技術平台開發相關療法，相信在不久的將來，癌症疫苗的治療應用很快就會有重大的突破和進展，整合輔助平台進入實際臨床療程，亦是指日可待。

 

解釋名詞
主要組織相容性複合物分子（major histocompatibility complex，MHC）
MHC是一組與免疫系統密切相關的基因，可分為兩類，第一類MHC （class I MHC）分子和第二類 MHC（class II MHC）分子。MHC可以作為每個生物體與生俱來所獨有的生化指紋。各種生物包括癌細胞上都有獨特的MHC。人體的MHC基因複合體又稱為人類白血球抗原（human leukocyte antigen；HLA）基因群，位在第6對染色體上。由於跟排斥及免疫有關，在器官移植中，捐贈者與受贈者的HLA配對是一定要檢測的項目。