熱門話題／基因檢測、液態切片「算病」掀熱潮

 

 

基因檢測涵蓋的範圍很大，目前醫學上已經實際在運用且公認有其必要性的，是癌症的基因檢測，尤其是針對已經罹癌者，根據其基因突變情形給予個人化的治療，例如目前針對乳癌、肺癌或大腸癌等病人，都會先檢測是否有突變基因再給予標靶藥物，這也是比較狹義的精準醫療範疇。

 

此外，對於某些遺傳性疾病或罕見疾病，因缺乏有效的治療方式，故預防顯得更為重要，基因檢測也相對有其意義，臨床上也行之多年。

 

有些應用則還在發展階段，例如近來很熱門的「液態切片（Liquid Biopsy）」又稱為液態生物檢體，是指抽血後用次世代基因定序等方式，就能檢驗出是否已罹患某些癌症或疾病。另外也有一些基因檢測公司號稱藉由唾液或口腔黏膜就可得知罹患某些慢性病或氣喘、過敏、精神疾病等的風險高低，這部份，一來其準確性還有待驗證；二來是否有必要也有爭議。

 

在癌症治療上，檢測出有某個驅動基因突變再使用相對應的標靶藥物，可讓治療更精準、有效；但目前的困境在於，並非每個病人都可鑑定出已知的驅動基因突變，而且，也非每種驅動基因突變都有相對應的標靶藥物。

 

目前標靶藥物臨床試驗上有兩大概念：一種是以基因突變為基礎，若患者身上有某個基因突變，而此突變在其他癌症上有藥可用，可以試試這種藥，這種做法稱為適應症外使用（Off Label Use），臨床試驗模式又稱為「Basket Trial」（籃狀試驗），指的是只要病人有特定基因突變，不論是哪種癌症，都給予對應此基因突變的藥物，理論上應該有用。例如若在肺癌病人身上看到黑色素瘤的驅動基因突變，可以用黑色素瘤的藥物試試，只是療效通常沒有原本藥物的適應症來得好；反之若效果很好，這個藥未來也可以新增適應症。

 

另一種標靶藥物的用藥概念是分癌種，替癌患做所有的基因檢測，有A突變就用A藥、有B突變就用B藥、都沒有突變就用其他治療方式（如免疫療法），每一患者依其基因型態，都給予適合的治療方式。這種臨床試驗方式又稱為Umbrella Trial（傘狀試驗），意思是所有的基因檢測都做，像倒過來的雨傘一樣「接住全部」。

 

基因檢測從精準醫療再往前一步就是應用在預防醫學，針對的是健康人或亞健康族群。目前比較清楚的應用，就是篩檢是否有乳癌相關的BRCA1、BRCA2基因，這又稱為生殖細胞系突變（Germline mutation），是先天的，通常都跟家族遺傳有關。若帶有這樣的基因，將來有很高風險產生乳癌與卵巢癌。又如大腸也有家族遺傳性大腸癌、家族遺傳性息肉症以及Lynch syndrome（遺傳性非息肉大腸直腸癌），這些疾病源自先天DNA修復基因產生突變，導致這些人很容易產生後天突變造成癌症。

 

上述基因與疾病的關聯性較強，臨床上確實已有上述疾病家族史者，儘管還沒有生病就提早做基因檢測，並據此決定下一步的預防方式。可以想見未來還會有更多癌症或疾病被找出特定基因，但不一定都能採取預防措施，故是否需要事先檢驗基因，需要多方考量後再決定。

液態生物切片近來在生醫界也很熱門，是基因檢測的另一種應用。簡單地說，就是抽取血液、尿液或唾液等，分析其中的循環腫瘤細胞（Circulating tumor cell, ?CTC）、循環腫瘤游離DNA （circulating tumor DNA，ctDNA）或腫瘤生長相關蛋白質標記（biomarker）等，藉此了解是否有癌細胞。

 

液態切片以血液為主，雖然尿液和或唾液也有人用，但這兩種液態檢體相對於血液比較不穩定，一般認為要偵查癌症，運用範圍僅侷限於相關的器官上，比如膀胱、腎臟若產生癌變，可能可透過尿液被偵測到；口腔癌與頭頸癌與唾液較接近，相對較容易被偵測出來。但因都還未經過大規模臨床驗證確認，目前還是以血液檢查比較準確。

 

目前美國食品藥物管理局（FDA）已核准一家廠商推出的循環腫瘤細胞（Circulating tumor cell, CTC）檢測，可用於乳癌、前列腺癌等癌症監測上。

 

CTC是指從腫瘤原發部位脫落並進入血液循環系統的細胞，透過抽血可監測CTC在血中的數目，若上升即代表可能復發。在國外已經應用於臨床，台灣若要應用這項技術，目前最近的選擇是將檢體送到新加坡的認證實驗室。

 

除了監測CTC，有些研究是利用次世代基因定序方法，檢測循環腫瘤游離DNA（circulating tumor DNA，ctDNA），也就是篩檢血液中是否有來自癌症組織釋放出的DNA片段。部分結果顯示也能有效預測癌症復發，但還沒有獲得衛生機關認證，也尚未成為具體的指引。

 

在基因突變檢驗上，液態切片被寄予厚望，原因之一是在無法順利採檢到病灶的組織檢體時，期待液態切片能夠成為另一種選擇。

 

不易取得復發病人檢體的情況有以下幾種：第一，比如患者的腫瘤是多發的，體內有一個以上的病灶，很難決定採檢哪個病灶才具代表性，這時檢測血液就很方便；第二是病患的身體狀況不好或年紀太大，例如肺部腫瘤即使用細針採檢，仍可能有氣胸甚至血胸的風險，對病患造成一定的傷害與後遺症，相對之下抽血比較沒有風險。第三是腫瘤長在器官比較中間的位置、比較深或位於血管較多處，臨床醫師不容易進行採檢；第四則是病患的意願，有人就是不願意接受侵入性採檢，對抽血的接受度比較高。

 

這是液態切片比較明確的應用。至於能否完全取代傳統的切片？恐怕仍不行。目前，在抗藥基因突變基因檢驗上，血液採檢與組織切片採檢陽性率大概有70%以上的一致性，若血液檢查有癌症抗藥基因突變、代表一定為陽性，但血液中沒測到並不代表就不存在，因此若血液檢查的結果為陰性，以肺癌為例，醫師通常仍建議要再做組織切片採檢確認。

 

液態切片未來是否有取代組織切片的可能性，有兩個要件：一是必須透過病患族群的研究，找出很明確的生物標記，讓偽陰性與偽陽性降到最低；另一則是偵測技術的進步，比如改用電化學等更靈敏的方式，比傳統基因定序的方式更縮短時間，並可以偵測到初期癌症很少的量。

 

液態切片另一個發展重點就是期盼能應用在癌症早期診斷上。癌症若能早期發現，是可以治癒的，例如肺癌、乳癌、腸癌都是，但目前癌症早期篩檢的方法還有些缺點，以肺癌使用的低劑量電腦斷層來說，看到1公分以上的影像，判讀大多沒有問題，但1公分以下要判斷良性惡性仍有困難，所以要不要開刀就有不確定性，因此醫師往往建議患者再觀察，看看結節有無變大或質地是否改變。這是目前影像檢查的侷限。

 

再以結直腸癌為例，一般用大腸免疫潛血反應作為早期篩檢工具，這對於第二期大腸癌之後的偵測率很高，但對於零期或一期的腫瘤恐無法偵測，而結直腸癌若能早期發現，甚至在原位癌時就切除，可達到治癒的效果。

此外，有些癌症目前沒有好的篩檢方法，比如胰臟癌就很難早期發現，被確診時往往已經晚期，往往活不到半年。未來液態切片若技術成熟，獲得政府認可上市，就可補足現行篩檢方法的缺點，讓癌症早期診斷成為可能。液態切片因侵入性低，採檢方便，如果準確率獲得認可，將是癌症篩檢的一大利基，更能因此從「有病醫病」，逐步走向「沒病找病醫」，也就是「治病於病未發」之時。