健康刊物肝病資訊

第58期

出刊日:2021-10-15

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世紀大疫未歇─ 掌握抗疫關鍵知識 迎來戰勝曙光-疫苗篇 回顧百年疫苗史 迎向新疫苗時代

從2019年底、2020年初開始席捲全球的新冠肺炎疫情,可說是繼1918年流行性感冒疫情後,另一次威脅全人類的傳染病浩劫;儘管疫苗以史上最快的速度問世,但病毒仍持續變種,躲過人們的追緝,迄今疫情仍看不到終點。人們的生活是否有可能「回到從前」?或是永遠「回不去了」?從過往人類與傳染病對戰的歷史,再參照如今的醫藥發展,或許可以找到答案。
 
新冠肺炎疫情帶給社會各層面巨大的衝擊,但也刺激了醫藥發展,催生了史上最快問世的新冠肺炎疫苗。其中首度用於人體的mRNA疫苗,更是將疫苗研發技術一舉推進到一個全新階段,不僅有助於控制此次疫情,對醫學發展也帶來突破性的改變。
 
諮詢╱司徒惠康(國家衛生研究院副院長、國防醫學院梁序穆暨許織雲基金會講座教授)
撰稿╱黃靜宜
 
人類施打疫苗的歷史可追溯到兩百多年前。西元1796年英國的詹納博士(Dr. Edward Jenner)發現種牛痘可以預防天花,開啟了疫苗時代;而隨著醫療科技演進,各式各樣的疫苗被研發出來,幫助人類對抗各種細菌或病毒的攻擊,許多嚴重的傳染病得以被阻斷甚至消滅。有句話說,傳染病的歷史就是人類的歷史,若非發明了疫苗,人類文明恐無法蓬勃發展至今;而疫苗之所以能發揮作用,得從人體免疫系統說起。
 
人體免疫系統如何運作?
 
人體免疫系統經過長時間的演化,是一套非常精巧的防禦系統,包含很多不同類型的免疫細胞及這些細胞所釋放出的抗體或細胞激素等,構築成一個完整對付外來疾病的機制。當人體受到各式各樣的細菌、病毒、黴菌、寄生蟲等致病原入侵時,就會誘發體內免疫系統起身作戰。
 
  免疫系統可以分成先天性及後天性。先天性免疫系統可以比喻成「快速打擊部隊」,包括嗜中性顆粒白血球、巨噬細胞及單核球細胞等,它們會在外來致病原入侵的第一時間啟動,對大部分的細菌、病毒予以吞噬或清除,作用的範圍非常廣泛。
 
  而當快速打擊部隊啟動時,同時間也會開始教育後天免疫系統,也就是T淋巴細胞、B淋巴細胞。它們可說是「專業打擊部隊」,經過學習後,能針對特定致病原的抗原,去做更精準、更專一的辨識與清除。這套免疫系統是人類生存的重要機制。
 
》B淋巴細胞與T淋巴細胞的功能
 
B淋巴細胞主要負責製造抗體。任一顆B淋巴細胞表面上會有自己獨一無二的抗體結構,不同顆B淋巴細胞上的抗體長得就不一樣,抗體多樣性的目的是要去抓各式各樣的抗原。一旦某一顆B淋巴細胞抗體與某種抗原配對到,就會活化,該顆B淋巴細胞上的抗體就會大量製造且釋放出來,宛如射出一堆飛鏢般去對付病原體;而能有效對付病原體的就是所謂的中和性抗體。
 
  另外,B淋巴細胞與抗原配對到後,即具有記憶性(稱為記憶性B淋巴細胞),可以在體內存活很久,下次再遇到同一抗原,就能立刻啟動製造並釋放抗體。
 
  每顆T淋巴細胞亦有自己獨一無二的抗原接受器,這個接受器一直黏在T淋巴細胞上,不像B淋巴細胞的抗體會釋放出去。當第一線快速打擊部隊的巨噬細胞或樹突細胞將抗原吞噬,並將抗原片段分子呈現在細胞表面上,T淋巴細胞的接受器就會去辨識出這個抗原。
 
巨噬細胞的角色宛如警察,當它抓到小偷(病原體)並呈現給T淋巴細胞時,T淋巴細胞可以給巨噬細胞很多細胞激素,幫助它去對付病原體,好比大力水手吃了菠菜一般,讓巨噬細胞能力大增;具有這種功能的T淋巴細胞稱為輔助性T淋巴細胞(CD4 T淋巴細胞)。
 
  另一種狀況是,當人體細胞被病毒感染了,T淋巴細胞會去毒殺這個受感染的細胞,避免它成為製造病毒的工廠;具有這個功能的就稱為毒殺性T淋巴細胞
(CD8 T淋巴細胞)。至於T淋巴細胞身上帶的是CD4或CD8分子,是T淋巴細胞在胸腺進行成熟過程的那一時段就已經決定了。
 
 
  此外,學會辨識特定抗原的T淋巴細胞,有一部分具有記憶性(又稱記憶T淋巴細胞),可以存活很久。為何可以如此?有不同說法,一般認為,當T淋巴細胞的前驅細胞從骨髓製造出來後,會先移動到胸腺受訓,在那裡製造抗原接受器,而且每一個T淋巴細胞做出來的接受器形狀都不一樣,多樣性可多達10的11次方。之後這些T淋巴細胞會進入血液循環及體內不同淋巴器官,當某顆T淋巴細胞被抗原刺激活化、教育過,細胞內某些維持生長(長壽)或對抗死亡的基因會被打開,就可以讓這顆T淋巴細胞長期存活,待在人體內伺機而動,等到哪天又碰到它認識的致病原,就會馬上啟動;但沒有配對到的T淋巴細胞就會在2至4週後死去。
 
  也許有人會好奇,既然B淋巴細胞可以製造大量抗體對付外來病原,為什麼還需要T淋巴細胞呢?這是因為抗體無法進入細胞裡面。若細胞已遭到病毒感染,抗體就無法對付,此時就得靠T淋巴細胞,尤其是毒殺性T淋巴細胞的作用。
  而此次各種廠牌的新冠肺炎疫苗常被拿來比較的重點之一就是,雖然疫苗都能產生抗體,但有些疫苗刺激T淋巴細胞的免疫反應較強(如腺病毒載體或mRNA疫苗),有些較弱(如蛋白質疫苗),這也成了差異所在。
 
 
疫苗接種如何引發人體免疫?
 
疫苗接種就是在活體中模擬一個致病原感染的情境,去教育先天性及後天性的免疫系統,尤其是後者,讓「專業打擊部隊」T淋巴細胞和B淋巴細胞可以辨識特定的抗原(如此次的新冠病毒),且留下記憶,日後遇到真正的病原來襲,會很快啟動免疫反應:B淋巴細胞分化成的漿細胞(plasma cell)會快速生產特異性抗體;特異性T細胞也會很快啟動,把致病原的致病性和危險性降到最低。
 
  疫苗通常需要打兩劑以上,且中間需間隔一段時間,這也與人體免疫系統辨識和學習的過程有關。
 
  第一次的疫苗接種,是預期可以誘發體內B淋巴細胞的抗體免疫反應,甚至是T淋巴細胞的免疫反應。但是T淋巴細胞和B淋巴細胞的免疫反應,需要不同時間的再教育。也就是說,疫苗需注射兩劑以上,才能讓抗原專一性的T淋巴細胞和B淋巴細胞愈來愈完備;B淋巴細胞可以放出結合能力更好的中和抗體,T淋巴細胞經過一次又一次的選擇以後,會留下最好的記憶性T細胞,它的接受器去辨識抗原的能力就會非常強且專一性高。
 
疫苗的種類 
 
最早的疫苗 :「近親」活病毒或活細菌疫苗  
 
  關於人體免疫系統如何運作及疫苗之所以能發揮作用的原理,醫學界也是後來才逐漸了解的。回顧二百多年前,當時發展出天花疫苗雖然說是一個奇想,但有其科學上的邏輯性。當時英國的詹納醫師觀察到,在牧場中接觸到牛隻的工作人員,很少得到嚴重的天花(smallpox virus)感染,而當時牛群中也有牛痘病毒(cowpox virus)流行,會造成牛隻身上產生膿包和潰爛,他懷疑是否接觸到牛痘病毒的人可以對抗天花?於是他做了一個實驗,把牛潰爛傷口的組織成分取出,用手術方式植入一個8歲小男孩手臂上,結果男孩確實染上牛痘,不過6週後就痊癒了。之後詹納醫師再讓男孩接觸天花病毒,發現男孩沒有感染,證實接種牛痘可以預防天花。這項古老的實驗是疫苗最初的原理:將活的牛痘病毒接種在人身上,讓人產生辨識牛痘病毒的免疫反應,而這個免疫反應也具有對天花病毒的交叉辨識能力和保護反應。現在使用的「Vaccine」名詞就是源自於牛痘病毒的學名「Variolae Vaccinae」。
 
  另一個有名的例子是卡介苗。接種卡介苗過去被視為可以對抗結核桿菌感染引起的結核病,結核桿菌會影響很多器官,包括肺部、腦部、全身不同的骨骼及關節等,是全球流行率很高的傳染病。約一百年前,法國有兩位著名的細菌學及疫苗學家:阿爾貝·卡爾梅特(法文:Leon Charles Albert Calmette)和卡米爾·介蘭(法文:Camille Guerin)。他們從乳牛身上分離出分枝桿菌,發現接種到人身上不會造成嚴重感染,但其誘發的免疫反應可以對結核桿菌做有效的預防,接種過卡介苗的人,萬一之後真的感染結核桿菌,症狀會明顯減輕。
 
  牛痘和卡介苗都是把一種對人體致病力不強的活病毒或細菌(分別為牛痘病毒、牛分枝桿菌),接種到人身上,但它誘發的免疫反應可以對抗這個病毒或細菌的
「近親」天花病毒、結核桿菌在人體會導致的嚴重疾病。
 
減毒疫苗(attenuated)及不活化(inactivated)疫苗 
 
  不過,採用活的細菌或病毒作為疫苗,危險性高,且有致病風險,於是又有了新的做法。約5、60年前,麻疹、腮腺炎對幼童造成嚴重的威脅,有科學家把致病的病毒分離出來後,養在雞胚細胞或雞胚胎裡,一代代去培養。這些病毒在雞胚細胞或雞胚胎裡經過十代、二十代培養後,雖然仍是活病毒,但毒性減弱了,於是把毒性減弱的疫苗打在人身上,不會有那麼強的致病性,但還是可以誘發免疫反應。這類疫苗就稱為減毒疫苗。
 
  另外又有不活化疫苗(滅活疫苗)的問世,例如日本腦炎疫苗、流感疫苗。這種方式是在疫苗工廠大量培養病毒後,透過化學或物理方式來殺死病毒,然後利用死病毒、死細菌當作疫苗的主要材料,一樣可以誘發人體針對日本腦炎或流感病毒的免疫反應。
 
  又如白喉、百日咳、破傷風三合一疫苗,科學家收集這些細菌所釋放出的毒素,用高溫等化學方法破壞其活性、毒性,但還保留免疫的抗原性,當這些毒素的蛋白質成分進入人體時,還是可以讓人體B淋巴細胞辨識出,進而產生對抗這個毒素的抗體,以達到免疫保護的效果。
 
蛋白質疫苗  
 
  隨著科技進步,很多人考慮到把整顆病毒或細菌打進人身上,雖可達到很好的免疫保護效果,但也可能誘發預期外的傷害,所以又有蛋白質疫苗的問世。
  過去幾十年實驗證據發現,有時取病毒或細菌的一個蛋白質片段當成疫苗的主要材料,就可以達到誘發免疫反應的效果。例如B型肝炎疫苗就是鎖定B肝病毒外套上非常重要的蛋白質——表面蛋白質(surface protein),用分子生物學或基因工程的方式,把B肝病毒製造表面蛋白的基因選殖出來,然後用細菌或酵母菌培養等方式,大量生產這一段蛋白質做為疫苗的主要材料。實驗證實,採用這個蛋白質再搭配一個適當的佐劑做成疫苗,就可以誘發很強的對抗B肝病毒感染的免疫保護能力。
 
  為什麼需要佐劑?佐劑的英文「adjuvant」是由拉丁字「Adjuvare」而來的,意思是「幫助」。以B肝疫苗來說,光取B肝病毒顆粒上的一段蛋白質,較無法真正模擬病毒感染人體造成的免疫反應,所以科學家想到可以加上佐劑(如常用的礦物質鋁鹽、介面活性劑、微脂體、病原體相關分子等等)加強刺激免疫系統,所以疫苗的副作用通常也有一部分也來自佐劑。
 
  以上所介紹的疫苗技術,包括利用活細菌或活病毒製成的疫苗、減毒疫苗、滅活(不活化)疫苗等,已有長遠的歷史;而以蛋白質為主體的疫苗,或說重組蛋白疫苗,則是近5、60年來分子生物學及遺傳工程技術進步下的產物,只要取致病原的某一個片段(也可以是細菌釋放出來的毒素或病毒的某一個成分),在實驗室內就可以生產出它的蛋白質,打進人體後讓人體產生免疫反應。
 
病毒載體疫苗      
 
  病毒載體疫苗是利用一個能夠感染人體卻不易造成嚴重疾病的病毒A當載體,藉此把另一種致病性較強的病毒B之部分基因帶進體內,以誘發人體對病毒B的免疫反應,卻又不致於被病毒B感染。例如此次疫情大量接種的AZ疫苗,就是利用「腺病毒」當載體的疫苗。腺病毒本來就會感染人體,但症狀輕微,科學家透過遺傳工程技術,讓腺病毒不具有再分裂的能力,但可攜帶新冠病毒的棘蛋白基因進入人體,誘發體內對新冠病毒的免疫反應。除了腺病毒外,?疹病毒及慢病毒等也曾在動物實驗中被當作載體使用。
 
  這種方式製造的疫苗,具有生產速度比傳統疫苗快、成本相對低、只需要冷藏溫度(2~8℃)、保存運送較方便等優點,後者對缺乏冷鏈設備的國家尤其重要。
 
mRNA疫苗
 
  病毒載體疫苗和mRNA疫苗,過去未曾正式用於人體,是此次疫情下的新創舉,又以mRNA疫苗的前景最被看好。   
 
  mRNA疫苗的原理是把新冠病毒的一段基因,也就是遺傳物質片段製作成疫苗。它的技術難度又更高,因為mRNA相對於DNA是非常不穩定的核酸結構,近20年來科學家不斷嘗試,終於找出讓它穩定下來且可以大量生產的方法,才能作為疫苗的主要材料,而且施打到人體內可以快速地被人體細胞吸收,並讓細胞很忠實地做出新冠病毒最重要的蛋白質,也就是S蛋白(棘蛋白)。因為mRNA相對不穩定,所以必須在低溫貯存,例如莫德納(Moderna)疫苗須貯存於-20℃,而BNT疫苗則須貯存於-70℃。
 
 
  mRNA疫苗除了保護力效果不錯外,還有以下幾項優勢和前景:
1產程非常快速:和其他疫苗相比,mRNA疫苗產程相對快,且因應變種病毒可以很快針對變異株重新設計基因序列,也因此各國已著眼未來新冠病毒可能繼續突變,購買所謂的「次世代疫苗」。國家若能建立起製備mRNA疫苗的能力,未來若再遭遇新興傳染病威脅,才能快速研發出疫苗,保護國人生命安全。
 
2在人體細胞內使用效率很高:把mRNA疫苗打入人體後,會在細胞質裡將其轉譯出病毒的S蛋白,也就是吸收mRNA的細胞質可以做為新冠病毒S蛋白質的「工廠」。一旦細胞釋放出這個蛋白質,或細胞死亡釋放出這個蛋白質,就會讓免疫細胞來辨識新冠病毒S蛋白,誘發體內該有的免疫反應。此mRNA也可能進入樹突細胞等專業等級的抗原呈現細胞,呈現棘蛋白來直接活化後天免疫細胞中的T淋巴細胞。
  mRNA疫苗跟另一種核酸DNA疫苗比起來,在細胞裡面的使用效率更快。DNA的疫苗得先進入細胞核裡,開始做RNA,再開始做出蛋白質,但是它不太容易直接進到細胞核裡面,所以過程比起mRNA又複雜一些,效率也比較低。
 
3可誘發全面性的免疫反應:mRNA疫苗進到人體內可誘發的免疫反應很全面,不只會誘發中和性抗體的免疫反應,還會啟動T淋巴細胞的免疫反應。因為mRNA進入人體後,在細胞質裡製作S蛋白的同時,會進入一個蠻複雜的過程,稱為「第一類主要組織相容性複合體〔classⅠmajor histocompatibility complex (MHC)〕的抗原呈現過程,因而較有機會讓體內一群很重要的毒殺性T淋巴細胞辨識出mRNA做出來的蛋白質。這是mRNA疫苗與其他蛋白質為主體的疫苗另一個不同之處。
 
4不像病毒載體疫苗有既存抗體可能削弱免疫反應的缺點:以腺病毒載體疫苗為例,如果個體不久前曾經感染過腺病毒,體內已經存在針對這種腺病毒的抗體,這時再接種同類型腺病毒載體疫苗,就有可能被體內原本的腺病毒抗體中和掉,以致疫苗誘發抗體的能力受到影響。
 
  像中國的科興疫苗用的是人類第五型腺病毒當載體,如果受試者之前被第五型腺病毒感染過,就可能發生上述情形。據調查,依不同地區,約35%~95%的人已有此型腺病毒的抗體。又如嬌生疫苗是用第二十六型腺病毒,約40%的人有此型抗體。俄國的「史普尼克V」(Sputnik V)第一劑用第五型,第二劑用第二十六型。AZ疫苗比較特別,用的是黑猩猩的腺病毒,這種病毒平常很少感染人類,所以避免了這個問題。至於mRNA疫苗則完全沒有病毒載體面臨既存抗體的困擾。
 
5安全性高:mRNA疫苗打進體內後,被人體吸收的RNA不太會進入細胞核,也就不會有嵌入人體DNA的機會,安全性很高。此外,它需要一個脂質的成分當載體來包埋,但這個載體進入體內幾小時就分解掉了,長期造成的風險也不高。不過也因為脂肪載體很快會被分解,RNA本身的穩定度又不太好,所以它誘發的免疫反應期間可能沒有辦法太長,這也是mRNA疫苗需要打第二劑甚至第三劑的原因。
 
6可一次施打多種抗原(多價疫苗):這部分正在進行動物實驗,也就是用脂肪載體包埋超過20種不同致病原的抗原。有實驗讓老鼠接種mRNA疫苗,每一個疫苗裡面包含20種不同致病原的抗原部位,實驗顯示,老鼠體內大都可以產生這20種不同致病原的免疫反應。這部分若在臨床試驗得到驗證,未來打一針疫苗就可以預防多種疾病,這是很大的吸引力。因為每個人從出生到老,需要接種非常多疫苗,未來若打一針mRNA疫苗就可以涵蓋10種甚至20種抗原,會是疫苗史上的一大突破。
 
  儘管有上述優點,但mRNA疫苗的長期人體影響還是需要持續觀察,畢竟從第一劑mRNA疫苗施打在人身上(2020年3月16日西雅圖的Jennifer Haller女士打了第一針),到現在也才一年多,仍須更長時間來證明安全性。此外,mRNA需要低溫保存、副作用較大等,也有改善空間。
 
DNA疫苗      
 
國家衛生研究院自2020年一開始設定4種新冠疫苗的研發平台,包括蛋白質、合成胜肽(短鏈的蛋白質)、DNA、腺病毒。後來因蛋白質疫苗已有國內三家廠商進行;腺病毒疫苗缺乏下游製備廠商;合成胜肽效果不佳等因素,最後鎖定DNA疫苗發展。
  DNA疫苗具有製作快速、成本低、不需冷鏈保存等優點,免疫效果也很好,缺點是生物安全的疑慮比RNA疫苗高。因為RNA進入人體細胞內很快會裂解掉,但DNA疫苗被懷疑有可能會嵌入人體基因內,有癌化疑慮。儘管如此,這種疫苗技術對台灣是一個全新的嘗試,也有其優點,仍有其開發價值。
  外電報導,2021年8月印度批准了Cadila Healthcare藥廠所研發的全球首款DNA新冠肺炎疫苗「ZyCoV-D」,第三期臨床試驗共做了兩萬八千多人,保護力達66%。其實最早開始研發DNA疫苗的是美國大廠Inovio,但還在進行第三期臨床試驗。國衛院目前在做毒理、藥理、生物安定性等先期試驗,如果食藥署審核通過,預計今年底或明年初會申請第一期臨床試驗。
 
台灣疫苗產業何去何從?
 
一場突然席捲全球的疫情,考驗各國的防疫能力;台灣的防疫成績固然不錯,但不可諱言的,在疫苗的部署上,因受制國外藥廠供貨不穩定,確實有捉襟見肘之處。
 
》力求提升疫苗自製率
根據統計,美國疫苗自製率百分之百,中國也有75%,日本只有38%,韓國25%,台灣約15%或更低。不管從國家安全或疫苗是一種戰略物資的角度思考,台灣絕對有必要提升疫苗研發及自製能力。
  可喜的是,此次疫情確實帶動台灣疫苗廠往前跨了一大步,應把握時機,投注更多資源,讓這些疫苗廠繼續加足馬力全力衝刺。
  尤其,不只是眼下的疫情,未來還可能不斷有其他新興傳染病威脅,疫苗自製率一定要提升,碰到緊急狀況時才能因應。因此國衛院也正籌劃建立機制,當遇到緊急情況,國衛院需盡快發揮研發的能量,甚至要有緊急量產疫苗的能力。目前在國衛院竹南院區準備興建疫苗二廠,預計4年後會蓋好,屆時疫苗年產量考量是百萬劑起跳,緊急時刻可提供給第一線醫護人員使用。
 
》mRNA疫苗 台灣爭取技術授權不缺席
mRNA技術很有機會成為未來疫苗的主流,且不只疫苗,癌症用藥、罕病用藥、代謝疾病用藥等,都可能用到這個技術,前景無限。台灣尚無製造mRNA疫苗的能力,必須急起直追。國內目前由國衛院配合國家政策,籌劃建立mRNA疫苗技術平台,打算先向國外mRNA疫苗廠爭取授權,試著先建立起自己的技術。
 
  要製作mRNA疫苗有四個重點,一是要先做DNA,這正是國衛院目前的重點發展項目。二是要能把DNA轉成RNA,國衛院已經有數百倍的放大技術,但要作為商業使用需要更大的量能,仍需要向國外藥廠取經。第三是要做脂質體(lipid nanoparticle,LNP)的包埋,這部分除自行開發,也正與國內其他學術機構合作尋求突破。第四是要做充填,國內已有相關廠商有此能量,不是太大問題。國衛院的角色是把這些產官學界的資源整合在一起,從技術端、實務端到生產端,讓台灣逐步建立起生產mRNA疫苗的能量。
 
  儘管人類與新冠病毒的戰役尚未看到終點,但苦難也同時帶來啟發,疫苗產業因此蓬勃發展,醫療科技也全力加速前進,截至目前已經取得前所未有的斐然成績。將來也許還有更多未知的威脅,人們勢必要一再迎戰。如同法國作家卡繆《瘟疫》一書中所揭示的,那些傳染病菌不會死滅或永遠消失,人們能做的,也許就是在那無止盡的戰鬥中,致力成為「治療者」。
 
 
BOX
疫苗的保護效果,到底怎麼看?
  過去要了解疫苗有沒有效,主要是看第三期臨床試驗的保護效果,可能是數萬人規模的試驗。例如某種疫苗第三期試驗收案4萬人,其中3萬人打疫苗,1萬人打安慰劑。藥廠會先訂出一個標準來檢視期中初步解盲的結果,比方說要收集100例完整打完兩劑疫苗(或安慰劑),於4週後感染新冠肺炎的確診病患,才能解盲。解盲後,假設這100名確診病患有90幾人都是打安慰劑,只有6、7人是打疫苗,就可據此計算出該疫苗的保護力有多少。
 
  也就是說,疫苗保護力是根據第三期臨床試驗資料而來,是否核准該疫苗上市,除了生物安全性外,就是看保護力是否達標(比如此次新冠肺炎疫苗,世界衛生組織訂出保護力應達50%以上)。過去不會以打完疫苗後中和抗體濃度有多高來作為核准與否的標準,但因此次疫情嚴重,需要盡快讓疫苗上市,才有人提出以中和性抗體來替代保護力數據的可能性。
 
  雖然中和性抗體對於清除病毒確實有用,然而卻不見得等同於保護力,原因就是保護力還牽涉到T淋巴細胞。而打了疫苗到底對於刺激T淋巴細胞有多少作用,測量相對不易(測量的程序較為複雜且較難有統一標準),不像中和性抗體的分析方式較能訂定一致的標準。
 
  也因此,研發中的新冠肺炎疫苗是否可以採取只檢驗中和性抗體高低,以免疫橋接的方式替代第三期臨床試驗,引起不少爭論。關鍵之一是,檢驗中和性抗體可以知道B淋巴細胞的作用,但無法得知T淋巴細胞的反應。此外,不同製作平台生產出來的疫苗,是否可以直接比較中和性抗體,也存在爭議。
 
  就國際上已發表的研究資料來看,mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗,誘發的不只有抗體,還有蠻強的T淋巴細胞作用,因為這兩類疫苗打入人體後會鑽進細胞內,有比較大的機會同時誘發T淋巴細胞。《Nature》雜誌曾有文章分析已經上市的疫苗,莫德納、AZ、嬌生等疫苗,其毒殺性T淋巴細胞的反應是強烈到中等。至於蛋白質疫苗,打入人體後比較不會主動鑽進細胞內,所以主要是誘發B淋巴細胞產生抗體。例如諾瓦瓦克斯(Novavax)疫苗,其毒殺性T淋巴細胞的反應是比較弱的。國內的高端和聯亞也屬於蛋白質疫苗。

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