健康刊物肝病資訊

第61期

出刊日:2022-07-15

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難治療的血癌有治癒希望! 以基因改造T細胞殲滅癌細胞

免疫療法是治癒癌症的利器,其中牽涉到基因改造技術的CAR-T細胞免疫療法已在美國施行一段時間,國內近期也核准部分醫院可以常規治療方式進行,對於難治及不斷復發的血癌病人來說,是一線希望。
 
諮詢╱姚明(臺大醫院內科部主治醫師、臺大醫院綜合診療部細胞治療科主任)
撰稿╱黃靜宜
 
2012年,美國一位6歲的小女孩艾蜜莉 ( Emily Whitehead ) 因罹患俗稱血癌的兒童B細胞急性淋巴性白血病,多次復發,治療無效,焦急的父母於是決定讓她參加一種新療法的臨床試驗。原本命在旦夕的她,在接受試驗療法後,熬過了種種併發症不適,逐漸恢復健康。每年家人都為她拍下一張照片,記錄下她擺脫血癌獲得重生的日子,如今已經邁入第10年!在父母為她成立的基金會網站上 ( https://emilywhiteheadfoundation.org/ ),可以看到如今16歲的艾蜜莉亭亭玉立的模樣。
 
艾蜜莉接受的是CAR-T細胞免疫療法,她如奇蹟般重生的故事讓CAR-T細胞療法廣為人知,且被視為治療癌症的新希望。美國於2017年核准CAR-T細胞治療藥物Kymriah(tisagenlecleucel)上市,國內則在2021年跟進核准藥證,而臺大醫院是第一家申請通過,可開始執行CAR-T細胞免疫療法常規治療的醫院,中國醫藥大學附設醫院隨後也取得資格。
 
改造T細胞
使之具有毒殺癌細胞的能力
 
CAR-T細胞免疫療法究竟是什麼?簡單地說,是將病人血液裡的T細胞抽取出來,在實驗室進行基因改造,之後回輸病人體內,讓改造後的T細胞去毒殺癌細胞。改造後的T細胞宛如被裝上可以鎖定癌細胞的導航系統,在病人體內大量複製,形成一支龐大且可精準、持續消滅癌細胞的免疫大軍。
 
每個人體內都有T淋巴細胞(簡稱T細胞),是人體免疫系統的一環,具有對付外來物質的作用。但是腫瘤會用各種方式躲過T細胞的偵測和毒殺,所以一般情況下T細胞無法專精地認識癌細胞,也不會對癌細胞發動攻擊。現在有許多對付癌症的免疫療法被研發出來,就是透過不同方式讓T細胞恢復攻擊癌細胞的能力。
 
例如,已經在臨床使用的免疫檢查點抑制劑,是一種注射型藥物,可使T細胞恢復毒殺腫瘤細胞的能力。而CAR-T細胞跟其他免疫療法最大的不同,就是必須把人的T細胞抽取出來做基因改造,再輸回體內。
 
 
通過藥證的CAR-T細胞
可治療兩類血癌
 
CAR-T的英文組成分別是Chimeric(嵌合)、Antigen(抗原)、Receptor(受體)、T cell (T細胞)。其中Chimeric(嵌合)指的就是在實驗室改造T細胞,讓T細胞去認識癌細胞上的標記,進而毒殺癌細胞。經過改造後的結構就稱為CAR。
 
目前發展最成熟的CAR-T細胞是認識帶有CD19標記的細胞,而帶有CD19標記的癌症主要是發生在成人的「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」(DLBCL)與兒童的「B細胞急性淋巴性白血病」(ALL)。目前通過藥證的CAR-T細胞就是帶有抗CD19嵌合抗原受體基因改造的自體 T 細胞,適應症也以這兩種癌症為主。
 
根據研究,以CAR-T細胞治療兒童「B細胞急性淋巴性白血病」,有效率在7成左右,治療「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」有效率則約3成到5成。
 
除了認識CD19的CAR-T細胞外,現在也有對付一種骨髓瘤的BCMA CAR-T細胞的產品獲得美國FDA核准;而人體免疫細胞除了T細胞還有NK細胞,所以美國也有CAR-NK細胞的相關研究,這方面的發展仍在持續中。
 
►臺大醫院細胞操作室有嚴謹的溫、濕度及落塵量控制,操作過程需符合GTP(優良組織操作)流程。
 
部分病人既有治療效果不佳
頻頻復發
 
我國約有9成淋巴癌患者屬於非何杰金氏淋巴瘤,位居於2020年十大癌症死亡排行第9名,其中約半數患者屬於高惡性度的「瀰漫性大B細胞淋巴瘤」,其好發於中高齡者,因病程發展快速且無規律,治療難度高。目前第一線的主力治療為化療加標靶,儘管治療成果佳,但仍有3成病人治療反應不佳或復發。進入第二線治療階段時,需要加強化療強度與進行幹細胞移植,對於身體機能較差的中高齡者負擔極大,僅有2成病人存活超過2年。
 
另外,國內每年約有500至550位新發癌症兒童,其中約2成屬於「兒童B細胞急性淋巴性白血病」。雖然在第一線治療即有不錯成績,但仍有1至2成患者治療反應不佳或復發,需要進行異體幹細胞移植。由於移植後需長期服用免疫抑制劑,以避免發生排斥反應,癌童的抗病戰爭等於從2至3年變成一輩子,生活品質或是自我實踐多少受到限制。
 
CAR-T細胞治療要價上千萬
原料需空運至國外藥廠「訂做」
 
相較下,CAR-T細胞免疫治療只需治療一次,但費用是最大的問題,一次治療費用在上千萬元台幣之譜(全球訂價一致),所以能夠負擔得起的病人非常有限。目前在國內列為第三線療法,也就是病人要做過化療、標準型治療(高劑量化療加造血幹細胞移植),癌細胞仍然復發,才會建議考慮。
 
為什麼這個療法如此昂貴?除了藥廠訂價因素外,與療程複雜且實驗室需有精密設備及嚴密的品質控管,每一個環節都需要高昂的投資也有關。
 
療程約需1.5個月
 
CAR-T細胞的療程長達一個半月,第一步要先收集病人的淋巴球,病人就像捐血一樣,透過血液分離機做白血球分離術。收集好的白血球送到實驗室,進一步將單核細胞(白血球、中性球···)分離出來,將紅血球、血小板清除掉,再加上抗凍劑降溫,放到液態氮中保存。接下來就是送上飛機,運送到國外認證過的CAR-T製造藥廠。
 
整個過程需要謹慎保護、完整記錄溫度,確保符合GTP流程(優良組織操作流程)。
 
原料的收集可說是CAR-T細胞治療相當關鍵的一環,所以能夠執行CAR-T常規醫療的醫院,必須確保細胞的收集、處理和冷凍都有一定的品質;實驗室從溫、濕度到懸浮微粒的偵測控制,都採取最高規格;嚴格管制人員出入,確保不受污染,且需獲得相關國際認證。
 
由於目前僅諾華藥廠的CAR-T細胞產品獲得國內食藥署藥證,所以從病人端收集好的原料是送到瑞士,在藥廠的實驗室進行T細胞基因改造,時間約需14~21天。製造好的CAR-T細胞會有嚴格的品管跟確效認證才能出廠。將之冰凍後,再空運回台。
 
病人接受CAR-T細胞治療前,要先做淋巴清除性化療,化療後24到36小時,醫院將CAR-T細胞解凍,回輸病人體內,就像打點滴一樣,只是點滴裡面裝的是有一定數量符合規格的CAR-T淋巴球。回輸以後,病人需住院觀察,注意併發症,給予妥善的術後照顧。整體來說,病人接受CAR-T細胞治療,從抽出淋巴球到回輸體內,約需一個半月。
 
CAR-T細胞屬於一次性治療,這種認識CD19的改造T細胞是活的細胞,打進體內後可以再生,會一直存在病人體內,也因此會一直發揮作用。
 
CAR-T細胞治療的風險
 
儘管艾蜜莉治療成功的案例激勵人心,但不可忽視的是此一治療也有風險。過去研究顯示,約10~60%的病人會發生嚴重程度不一的神經毒性,主要表現是頭痛、震顫、頭暈、意識不清、焦躁不安、癲癇發作等。約40%~100%的病人會發生細胞激素釋放症候群(cytokine release syndrome),主要表現是發燒、畏寒、低血壓、心跳加速、呼吸窘迫等。還有少數病人會發生噬血症後群(hemophagocytic syndrome),會有發燒、肝脾腫大、淋巴結腫大、黃疸、器官衰竭等表現。
 
若產生併發症,醫療照顧也是治療能否成功的關鍵,有些併發症可能需要用到昂貴的單株抗體藥物,併發症嚴重的話也有可能致死。
 
此外,因為CAR-T細胞會去毒殺帶有CD19標記的癌細胞,而CD19也是B細胞上的標記,所以也可能會抑制正常B細胞的運作,免疫功能就會受到影響,使病人處在容易感染的情況,病人也許會因為別的問題而非本來的血癌,生命受到威脅。
 
甚至,也有可能治療無效,無效原因有可能是癌細胞上的CD19標記消失,或是CAR-T細胞沒有發揮預期中的毒殺作用。
 
上述風險在治療前都會跟病人詳細說明。CAR-T細胞是為每個病人量身訂做的治療,無法事先測試毒殺效果好不好,而需要走到這一步的病人,往往也是因為沒有更好的方式了,但高昂的費用是另一道難以跨越的門檻,對病家來說,如何思考利弊得失做出決定,確實不容易。
 
CAR-T細胞非一般藥物
製程複雜需簽署合約
 
CAR-T細胞療法雖然也被列入藥物管理,但它與一般藥物不一樣,例如它的原料來自病人自身,藥廠必須跟病人買原料,而產品製作期間也不無可能有突發狀況等,有許多複雜的權利義務事項要注意,所以治療前會跟病人簽署詳細合約。
 
除了諾華藥廠外,國內有一些醫療機構或生技公司也有做CAR-T細胞的技術,但因其產品尚未取得食藥署藥證,所以這些機構若要進行此一療法,必須以人體試驗或恩慈療法方式,無法以常規醫療方式執行。
 
 

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