巴金森病長久以來被認為是腦部的疾病，與腦部「多巴胺」細胞減少，影響了正常的神經傳導有關。不過，為何多巴胺會減少？美國一項研究找到部分答案，竟與腸道內的細菌群有關！此一研究開啟了未來治療巴金森病的新方向，也許治療巴金森病應該從腸道菌群下手！

 

諮詢／吳瑞美（臺大醫院神經部巴金森中心主任、臺大醫學院神經科教授）

撰稿／黃靜宜

 

大腦和腸胃道的距離雖然有點遠，但有些疾病是相關的，過去醫學界就知道神經系統發育和人體消化道微生物相（Microbiota）有關聯，而由美國加州理工學院（Caltech）微生物學家馬茲馬尼恩（Sarkis Mazmanian）團隊發表在2016年12月《細胞》（Cell）雜誌的這項研究，是第一次有實驗證實巴金森病和腸道菌群的關係。

 

研究人員利用老鼠做實驗，讓老鼠罹患巴金森病，方式是透過基因改造讓老鼠腦部產生過多的「阿爾法─突觸核蛋白」（alpha-synuclein），這種蛋白累積多了就成為「路易體」，這是巴金森病典型的病理特徵，沒有路易體累積就不叫巴金森病。

 

研究人員將實驗鼠分成兩組，一組擁有腸道菌群（gut bacteria），另一組把腸道菌群剔除，讓他們在無菌下生長。結果發現，無菌狀態下生長的老鼠，其腦中的突觸蛋白量不會繼續累積，這顯示有巴金森病的老鼠需要腸道菌群，突觸蛋白才能繼續累積。

 

醫學界已知巴金森病人腸胃裡的微生物菌相和正常人不一樣，研究人員取6個病人（剛被診斷出巴金森病但還沒治療者）的大便和正常人的糞便拿去餵食實驗鼠，發現餵食巴金森病人糞便的老鼠，突觸蛋白會累積，神經膠質細胞也活化起來；另一組餵食正常人糞便的老鼠，就沒有上述現象。這證明了巴金森病人糞便裡的生物菌相會活化腦部神經膠質細胞，產生發炎反應，進而造成突觸蛋白的累積。

 

那麼，究竟巴金森病人的糞便裡是哪些細菌跟正常人不一樣？做種類分析後發現是那些會產生「短鏈脂肪酸」的細菌。短鏈脂肪酸就是化學結構式上只有6個以下的碳分子，所以比較短，在大腸就會被吸收。

 

會合成短鏈脂肪酸的菌種很多，研究也發現，帶有突觸蛋白基因的老鼠（即有巴金森病的老鼠），若腸內無菌，不會產生巴金森症狀，但餵食含短鏈脂肪酸的東西後，突觸蛋白又會累積，形成路易體，又會產生巴金森症狀（老鼠的運動功能變得比較不好）。而且，給老鼠短鏈脂肪酸和給老鼠巴金森病人的糞便，實驗得出的效果是一樣的。這是首度的發現。

 

過去已知巴金森病的病理變化是位於中腦黑質部的多巴胺細胞減少，造成其所指揮的基底核無法正常運作，引起自主性運動功能障礙。所以巴金森病被界定是「缺乏多巴胺」的神經退化性疾病。自然地，補充多巴胺（目前是給予多巴胺的前驅物左多巴）就成了主要療法。但問題是再怎麼補充，藥物效果會愈來愈差，且會有副作用，神經細胞數量還是會愈來愈少，所以至今巴金森病仍無法根治。那麼，多巴胺為什麼會減少？就是因為突觸蛋白特別容易在多巴胺細胞累積。

 

美國此一研究就是解開突觸蛋白產生是跟大腦發炎有關，大腦發炎又與腸道菌群中的某些特別會產生短鏈脂肪酸的細菌有關，如此一環扣一環，巴金森病的病因之謎可望逐漸清晰，也讓治療方式有更多可能性。

 

例如未來若找到會產生短鏈脂肪酸的細菌（該研究已有找到一些），給予抗生素殺死這些細菌，也許可以讓巴金森病退化不會這麼快。又如後續也可以研究哪些食物或飲食比較不會讓大腦有發炎反應，有利於控制巴金森病。

 

不過，這項研究畢竟只是動物實驗，還需要被重複驗證，才能更強化其實驗結果的正確性。此外，雖然此研究發現短鏈脂肪酸是促使巴金森病加重的因素之一，但短鏈脂肪酸對人體吸收很重要。短鏈脂肪酸是由我們在大腸的有益菌種消化攝取的食物所產生，也是人體大腸細胞營養的主要來源，能夠減少腸道發炎，降低得到糖尿病，肥胖以及心臟病的風險，甚至減少大腸癌的發生。因此，雖然這個小鼠的研究顯示來自巴金森病人腸道的短鏈脂肪酸可能會誘發大腦發炎反應以及阿爾發突觸蛋白的累積，造成多巴胺神經退化及運動功能減損，但是如何調控腸道菌的種類，避免老化也可以顧及我們身體的其它重要功能，有待科學家們的進一步研究。

 

巴金森病人的腸道菌相群體跟正常人不一樣，這些腸道菌群中會產生「短鏈脂肪酸」的細菌，會造成大腦膠質細胞活化產生發炎反應，進而造成突觸蛋白累積，使得多巴胺細胞減少，引起巴金森病。

 

 

 

其實巴金森病人除了運動功能受影響外，本來就有很多消化系問題， 例如便秘。臺大醫院從2005年健保資料庫中，收集20歲以上、超過55萬人的病例分析，追蹤5年後發現，有便秘困擾者，日後得巴金森病的機率，會比一般人高出3倍到8倍，而且便秘越嚴重、風險越高，而兩者關聯性，以50歲以上族群最為顯著。

 

為何如此？當巴金森病患腦部發生病變時，多半從腦幹下方的延髓開始，而人體管控腸胃蠕動的迷走神經之根源就位於延髓，因此罹患巴金森之初，即可能因為迷走神經受病變影響，而出現腸胃功能退化現象，形成便秘。所以，便秘不僅是巴金森常見的共伴症狀，也可能是罹患巴金森病的危險因子，究其原因，極可能因為嚴重型的便秘與巴金森病有著相似的病理致病機轉，例如都與大腦單胺類神經傳導物質有關。

 

此外，便秘時糞便長時間留在腸道，其中的有毒物質可能被消化道吸收而回饋到大腦，造成神經系統受損。因此，養成良好的飲食習慣、避免便秘，除了遠大腸癌，也可降低罹患巴金森病的風險！