健康刊物肝病資訊

第54期

出刊日:2020-10-15

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搶救記憶! 失智症診斷及藥物的研發進展

只要活得夠久,人人都有可能得失智症,高齡化社會失智症的問題會愈來愈嚴重,究竟失智症的診斷和治療藥物是否有突破性的發展?

諮詢/陳達夫(臺大醫院神經部主治醫師、臺大醫學院神經科臨床助理教授)
撰稿/張靜慧

失智症大多是退化性或血管疾病造成,年齡愈大、風險愈高;進入2020年,台灣人的平均壽命已超過80歲,女性更超過84歲,根據2013年台灣最新失智症盛行率調查,65歲以上老人罹患失智症的比率已達8%,隨著高齡社會來臨,可以想見失智問題會愈來愈嚴重。

失智症患者 記不得最近的事 行為舉止也有異

大腦跟其他器官一樣,隨著老化,功能也漸漸衰退。不過健忘不一定是失智,兩者簡單的區別是:老年性健忘通常可以慢慢想起,不會愈來愈嚴重,失智卻是再努力也記不得,而且症狀會持續惡化。

失智症並不是單一種疾病,而是一群影響腦部智能疾病的統稱,最常見(佔6成以上)的是阿茲海默症(Alzheimer's Disease),它在疾病初期通常就會侵犯海馬迴,因此表現出近期記憶損壞,常常忘記剛發生的事、剛說過的話,但舊帳卻翻得很清楚。

還有其他疾病也會造成失智,如額顳葉型失智(Frontotemporal dementia),因為病變主要出現在額葉、顳葉,初期就不一定有近期記憶的問題,但可能個性改變、出現行為問題(比如重複買同樣的東西)、語言障礙(聽不懂別人的話或講不出想講的語句);阿茲海默症的特殊亞型──後腦皮質萎縮(Posterior cortical atrophy)則是以視覺空間感變差(譬如容易迷路)為主要表現;當然像路易體失智症(Dementia with Lewy bodies)或是血管性失智症(Vascular dementia),就常合併有妄想及幻覺等精神行為症狀。

注意身邊親友是否認知有異

失智患者的臨床症狀其實會依照不同的疾病類型、病程、合併疾病,甚至不同個體而有不同表現。因此,最新的失智症診斷標準(精神疾病診斷與統計手冊第五版,DSM-5),已不再強調記憶減退是失智早期的必要症狀,而且除了包括記憶、語言、執行等傳統的認知功能,還納入「社會認知(social cognition)」的項目,所謂社會認知是指我們對他人的心理狀態、行為動機和意向作出推測與判斷的過程,也就是有些患者會有不合宜(社會常規)的想法或行為。

因此我們可以注意:親友是不是變得跟以前不一樣了?比如以前會做的事,現在不會了或做得不好,影響到工作和生活。家屬若有警覺,在長輩症狀初期就帶他們就醫,及早治療,可以幫助病人維持在輕度、甚至極輕度的階段久一點,對病人和照顧者都是好事,這也是我們目前失智症的治療目標。

目前診斷失智症多用症狀判定

失智症是腦部疾病造成智能減退,影響生活功能。診斷上會依據兩個標準:

1、 有無智能減退,達到失智標準:讓病人接受心智功能測驗、生活功能評量,了解心智功能衰退的情形及是否影響生活、工作;有些患者也會出現不自覺的精神行為症狀,如妄想、幻覺,因此照顧者或家屬的觀察也很重要。

2、有無其他疾病:比如抽血檢查有無感染、電解質不平衡、肝腎功能異常、某些營養素缺乏、梅毒感染等可治療或會加重的病因;腦部影像檢查則可以看到有無血管性病變,或腦部發炎、腦瘤。排除這些病因,才比較有把握說是退化性疾病。

最常見的阿茲海默症之臨床診斷方法主要就是排除法,以近期記憶障礙為主要症狀的病患,當上述檢查找不到可解釋病因,腦部影像也顯示海馬迴有些萎縮現象,就會給予阿茲海默症的臨床診斷。這樣的診斷方式對照真實的病理資料也有約8成的正確率,但還是難免有誤判的可能,特別是病人症狀不夠典型或較複雜;因此醫界一直希望可以發展出更精確的診斷輔助工具。

美國新核准tau蛋白影像試劑 幫助正確診斷

美國食品藥物管理局(FDA)最近核准一種tau蛋白追蹤劑,結合腦部正子攝影(PET)用來診斷阿茲海默症,就引起各界關注。

Tau蛋白是什麼?阿茲海默症病人腦部存在兩種致病性蛋白的過量堆積:乙型類澱粉蛋白及tau蛋白。當神經細胞內的類澱粉蛋白發生異常的代謝變化,產生更多致病性的乙型類澱粉蛋白,同時也造成tau蛋白的過磷酸化,從正常負責神經細胞營養與訊息傳送的神經小管上剝落,神經小管解體因而導致細胞損壞、腦部功能衰退。這兩種致病性蛋白會有異常堆積的情形,乙型類澱粉蛋白會在細胞外形成斑塊(senile plaque),而磷酸化tau蛋白則是在細胞內形成纖維糾結(neurofibrillary tangle),這種異常堆積是經年累月的,在記憶減退的症狀出現前約10~20年就開始了。所以如果能檢查出這兩種致病性蛋白,將有助於阿茲海默症的精準診斷,這也就是影像生物標記的概念。

阿茲海默症的影像生物標記──類澱粉蛋白正子攝影早已經研發出來,目前已運用於臨床的輔助診斷,台灣也有研發或引進不同的追蹤劑進行檢查、但需自費;Tau蛋白正子攝影目前也在引進中,目前主要還是用於學術研究。
 

有致病性蛋白堆積 不表示一定失智

如何用正子攝影找到致病性蛋白?追蹤劑中含有特定分子,可黏附在想偵測的致病性蛋白上,分子的尾端帶著放射性原子(例如氟18),用電腦斷層就可以偵測出它的放射線,可知道腦中哪些地方有這些分子,代表此處有致病性蛋白。

不過tau蛋白正子攝影檢查也不是百分百準確診斷阿茲海默症,事實上tau蛋白追蹤劑已經歷經三代的研發,第一代的特異性沒有那麼好,即使檢出tau蛋白也還要看相對的量與分布位置、才能做出判別。況且其他腦部疾病也可能影響到tau蛋白,所以新一代開發的追蹤劑希望有更好疾病特異性。

此外,這兩種生物標記正子攝影雖然有助診斷阿茲海默症,但美國FDA並未核准用於一般健檢,因為即使發現乙型類澱粉蛋白堆積,也無法推論或預測將來一定會惡化到失智症,因此目前僅建議受檢對象為非典型症狀或年輕型失智患者,而臨床症狀已經很像阿茲海默症者也不需要做。

抽血就知道有沒有失智?尚未普及

前述的乙型類澱粉蛋白與tau蛋白,在發病過程中都會慢慢進入脊髓液中,所以可抽取脊髓液來偵測定量這些異常物質,也可以協助正確診斷,我們稱之為阿茲海默症的液相生物標記。但脊髓液取得較不易,後來便嘗試從血液中檢驗,但這兩種蛋白進入血液的量極少,一般檢測方法與工具很難準確檢驗;而且這些異常蛋白具有多樣性,譬如說tau蛋白有許多不同的過磷酸化位置,因此雖然多年來也有不少相關研究,從血液檢體來診斷阿茲海默仍無定論。

有媒體報導美國、瑞典最近研究發現,用檢驗血液中p-tau217這種異常的過磷酸化tau蛋白的含量,來協助確診阿茲海默症,號稱效果跟正子攝影一樣好。217是指tau蛋白上第217個胺基酸位置,它特殊的過磷酸化,可能與罹患阿茲海默症有關,且與其他疾病所產生的tau蛋白比較不一樣,所以偵測出來的特異性會高一些。但這還是小規模的研究報告,仍需要更長時間與大範圍的驗證才能轉為臨床實際運用,因此這種檢驗方式目前仍主要是研究用途。

新藥臨床試驗多但未有突破

至於在失智症藥物的研發上,所有人都在引領期盼,因為阿茲海默症已20年沒有新藥上市。前陣子有新聞指出,輝瑞(Pfizer)藥廠曾以治療類風濕性關節炎的藥物「恩博(Enbrel)」做過小規模臨床試驗,發現似乎能改善部分阿茲海默症的症狀,但卻沒有後續的研究結果發表。

在乙型類澱粉蛋白與tau蛋白堆積、破壞腦部的過程中,會引發類似發炎及免疫反應,「恩博」這個藥物有可能抑制部分發炎反應;但就算阻止發炎,阿茲海默症的致病機轉可能是多重途徑,這也是許多治療藥物失敗的可能原因。

最近也有媒體報導,美國百健(Biogen)與日本衛采(Eisai)兩家藥廠共同研發的新藥試驗成果良好,彷彿阿茲海默症的治療已見曙光。不過,該藥第1階段的小規模的臨床試驗,從影像上看起來成功減少了乙型類澱粉蛋白,智能減退也有緩解;但到了人數較多的第3階段,效果就沒那麼好,只有在高劑量組才有顯著性效果(減緩退化)。所以此藥是否樂觀,還需後續觀察。

阿茲海默症致病原因複雜 新藥研發難

為什麼阿茲海默症新藥研發這麼困難?原因大概可歸納如下:

1、 致病機轉並非單一途徑:以前以為只要阻斷乙型類澱粉蛋白生成,或消滅過磷酸tau蛋白,細胞就不會死亡,但後來發現並非如此,乙型類澱粉蛋白可能只是火藥的引線,tau蛋白一旦被引發就變成「自走砲」,即使清掉乙型類澱粉蛋白,tau蛋白依舊作怪;而移除過磷酸tau蛋白,還是有其他的致病途徑繼續惡化疾病。

2、 治療時間太晚:致病蛋白慢慢在腦中累積、臨床發病已是多年後,症狀出現才開始治療,此時神經細胞早多損壞死亡,即使「兇手」緝拿歸案,但傷害已成,為時已晚。

提早發現仍有助病情控制 

儘管現有藥物無法治癒阿茲海默症,但愈早治療,愈有機會將病情控制在輕度,但能不能推前到未發病就治療,目前並無定論。因為腦部有乙型類澱粉蛋白沉積,不見得將來就會蔓延變成阿茲海默症,正常人的腦部也會有乙型類澱粉蛋白,只是量沒那麼多。目前治療,或說是預防阿茲海默症及相關失智疾病的主要方向,仍是著重在危險因子的控制與腦部功能的維持,早期展開並持續進行,才能延遲失智的的發生與惡化速度;而未來治療的部分,或許如同其他慢性疾病,例如高血壓或糖尿病,會以「雞尾酒療法」為方向,循多重路徑去抑制疾病進行。
 

 失智症到底能否預防?

 趨吉避凶是最好的預防方式。許多疾病的形成都有先天遺傳及後天環境因素,影響其發病快慢與嚴重程度。先天因素難以改變,而影響失智症的後天因素最重要的就是三高(高血壓、高血糖、高血脂),有三高者失智風險也較大,不只是血管型失智,罹患阿茲海默症的風險也提高。而且中年就要開始控制三高,如果等到症狀出現才有警覺,就太晚了。
趨吉的部分則是身體的運動與腦部的活動,長期的運動活動除了協助三高的控制,也可以促進腦部神經營養因子的產生、維護神經突觸與智能。近年知名的失智症研究(簡稱FINGER Study)發現,同時調控不同的危險因子、合併運動、活動及藥物控制(三高藥物、已失智者服藥控制),才能有效控制失智的發生與惡化。

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