封面專題 / 糖尿病治療新紀元 新藥控糖、護心、顧腎又減重！

 

 

台灣糖尿病盛行率持續上升，過去的年代因為貧困、飲食簡單，盛行率大約4～5%，隨著社會逐漸富裕起來，現在台灣每8～10人就有一人罹患糖尿病。根據中華民國糖尿病衛教學會於2019年發表的《台灣糖尿病年鑑》顯示，目前台灣糖尿病人口達220萬人，每年新增16萬人，最大宗的為第二型糖尿病，它與胰島素阻抗及不良飲食生活習慣有關。

 

 

糖尿病有兩型，第一型糖尿病佔所有糖尿病人數的0.5～0.7%，通常在青春期前後發病，因為自體免疫細胞攻擊製造胰島素的β細胞，體內胰島素不足、血糖居高不下，需要終身施打胰島素。主要症狀就是所謂的「3多1少」，即吃得多、喝得多、尿得多，體重減輕。

 

第二型糖尿病肇因於不良的飲食生活習慣、肥胖等因素，逐漸導致身體許多部位的組織，如肌肉、脂肪、肝臟等，對於胰島素的敏感度降低，也就是身體必須分泌更多胰島素才能夠達到原本的效果，即「胰島素抗性」。因此第二型糖尿病人發病初期，血中胰島素會超過正常值，但久而久之，分泌胰島素的β細胞會過勞、衰竭，最終發生如第一型糖尿病一樣，身體無法產生胰島素。因此，在糖尿病早期即給予藥物以及嚴格的飲食控制、運動，才能避免最後走上施打胰島素一途，也能減少併發症的產生。

 

第二型糖尿病雖然可能有體重減輕、尿糖、口渴等症狀，也會因為血糖高使得白血球的吞噬作用效果變差，導致免疫力下降，易發生泌尿道感染、肺炎等；但初期症狀其實不明顯，很多人是因為健康檢查出現紅字才發現罹患糖尿病，少部分人甚至因為併發症如心肌梗塞、視力模糊就醫，才意外診斷出有糖尿病。

 

 

近幾年因為COVID-19疫情席捲全球，陸續有研究發現，罹患第一型與第二型糖尿病的人數皆有些微增加，推測是病毒引發身體免疫系統異常所致。而更令人憂心的是糖尿病年輕化的趨勢。過去年輕糖尿病患者多半是與基因有關的第一型糖尿病，然而從近年《台灣糖尿病年鑑》數據顯示，20～39歲罹患第二型糖尿病的人數明顯上升，加上青少年肥胖問題與日俱增，臨床看到年輕孩子罹患第二型糖尿病的案例並不少見。如此年輕就罹患糖尿病，若血糖又控制不好，出現併發症的速度將會提早不少。

 

 

國外有兩篇著名的糖尿病研究EDIC（Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications）及UKPDS（United Kingdom Prospective Diabetes Study），分別針對第一型糖尿病及第二型糖尿病長期追蹤，結果顯示早期的良好血糖控制，有長期減少併發症的效果，也證實了身體有代謝的記憶，若發病初期就採取嚴格控制，即使後來鬆懈了，仍有預防併發症的效果，是糖尿病治療特殊的「遺產效益」（Legacy Effect）。甚至也有研究發現，若一發病就積極用藥，同時搭配飲食控制及運動、積極減重，部分人糖尿病可以緩解，甚至不需用藥。

 

 

藥物治療的目的在於控制血糖，避免全身器官因為長期高血糖引發種種問題；令人振奮的是，近年醫界發現更多人體調節血糖的機制，如腎臟、腸道等，並據此發展出多種新藥，讓治療大幅進步。

 

人體共有8種機制都與血糖調節相關，最重要的就是胰臟，它會分泌胰島素與升糖素來調節血糖，包含了兩種機制。其他器官包括：肝臟的肝醣可轉變為葡萄糖來維持血糖穩定；肌肉在運動時會攝取葡萄糖，因此運動時血糖會下降；脂肪細胞會攝取葡萄糖形成脂肪，脂肪細胞也會分泌一些激素調節血糖；腎臟則是會過濾血糖，從尿液排出，之後再吸收，研究發現第二型糖尿病人就是因為腎臟再吸收血糖的能力「太強」，導致血糖居高不下。腸道則是在消化食物後，分泌腸道荷爾蒙—腸泌素，可刺激胰臟分泌胰島素；大腦可以刺激、抑制食慾，因此也是調整血糖的器官之一。

 

 

正因為醫界對身體血糖調控的機轉愈來愈清楚，藥廠開發出許多相當不錯的藥物，醫師在臨床能運用的「武器」變多。

 

醫師開藥時，會針對病情與共病狀況來決定用藥，每個人不盡相同。目前台灣第二型糖尿病的治療指引中，第一線用藥以針對胰島素抗性的老藥Metformin為主，此藥作用在肝臟與肌肉，可減少肝臟釋出過多的葡萄糖，增加肌肉對胰島素的敏感度，延緩腸道對葡萄糖的吸收，安全、有效、價格便宜，所以使用普遍。

 

此外因為Metformin上市已久，近年許多研究發現它還可以減緩失智症並預防癌症。不過部分病人可能會有腸胃不舒服的副作用，腎功能不好者也可能造成乳酸中毒，而不建議使用，此時就需考慮其他藥物。

 

在第二線用藥上，能選擇的藥物更加多元，包括以下幾種：

 

Sulfonylurea╱Glinide：可直接刺激β細胞分泌胰島素，較常針對血糖很高的患者，先讓血糖降下來，但容易讓已經過勞的β細胞更早衰竭，因此漸漸被其他藥物取代。與其他藥物不同，這兩種藥需飯前使用，不能並用，也較容易有低血糖的風險。

 

α-glucosidase inhibitor（ AGI）：此藥機轉是抑制腸道負責消化澱粉的分解?，抑制後，病人消化澱粉的能力較差、吸收較少，整體醣類的攝取就變慢了，藉此控制血糖值。但缺點是剩餘的澱粉由腸道菌消化，因此會產生很多腸氣，容易放屁、脹氣。以米或澱粉為主食的國家較適合使用此藥，但因為衛教時也會建議糖友限制澱粉攝取，所以整體而言降血糖的效果因人而異。

 

Thiazolidinedione（TZD）：此藥與Met-formin一樣是針對胰島素抗性的藥物，但副作用可能有水腫、體重增加，在女性身上可能增加骨折機率。不過，目前TZD在治療脂肪肝炎上有重要角色，在相關的臨床試驗中是熱門藥物。

 

DPP4抑制劑：可抑制分解腸泌素的酵素，達到讓腸泌素作用延長的效果。此藥效果不錯，副作用少，但藥物機轉與GLP1類似，因此不能合併使用。

 

Basal insulin：為基礎胰島素，若病程已經到了胰島素缺乏的地步，此時可再加上基礎胰島素（未進食或睡眠時人體所分泌的少量胰島素），作用就像是讓引擎維持待機狀態，當需要胰島素時可以立刻發動。

 

SGLT2抑制劑：具有排糖效果，可將腎臟吸收血糖能力太強的受體阻斷，讓糖分隨尿液排出，減少再吸收，藉此調節血糖；因為排糖的過程中也把水分排出了，它也具有保護心臟與腎臟的作用，對心衰竭與腎功能衰退的患者也有幫助，甚至能延緩洗腎5～10年。健保規定SGLT2抑制劑與DPP4抑制劑或是GLP1協同劑不能同時開立，但若是病患想要自費使用仍有其好處。此藥因為糖分隨尿液排出，所以容易有泌尿道感染問題，發生率約10%左右；另血中酮體增加會增加酮酸中毒風險，在開刀前宜停用；腎臟功能不好或無法每日攝取足夠水分的人應避免使用。

 

GLP1協同劑：又被稱作「瘦瘦針」，為腸泌素協同劑，可直接作用在腸泌素受體上，目前常見用法為一週1針或一天1針，可以抑制食慾、減重，亦可減少心血管疾病發生、腎衰竭。副作用則是會噁心、嘔吐、腸胃排空減慢等，因此，本來有胃排空問題如胃輕癱病人就不適合此藥。

 

相較於DPP4是抑制分解腸泌素的酵素，GLP1是直接結合腸泌素的受體，因此效果更強。但因藥價不低，健保限制糖尿病患者治療6個月後糖化血色素仍大於8.5%才能給付使用。此外，機轉因與DPP4抑制劑類似，因此不能合併使用。

 

GLP1協同劑也有口服劑型藥物（Rybelsus瑞倍適），已在台上市，一天服用1次，但尚未納入健保給付。

 

Insulin glargine + Lixisenatide（商品名Soliqua）：是基礎胰島素與GLP1協同劑雙成分固定比例混合的注射藥物，特別針對已經胰臟衰竭的病患，若前述藥物都沒有良好效果後使用，一天打1次。

 

上述藥物中，SGLT2抑制劑和GLP1協同劑這兩種非常受到矚目，因為效果很好，對心臟、腎臟等器官又有保護作用，同時對肥胖之糖尿病患者亦有減重效果，低血糖風險低，所以不一定是糖尿病人，心臟科及腎臟科也愈來愈常使用。有人認為既然效果這麼好，是否應該提早做為糖尿病第一線用藥呢？但研究顯示，當作第一線使用效果不一定比較好，而且也有其副作用，加上藥價目前仍較高，所以目前還是列為第二線。

 

雙重腸泌素新藥Tirzepatide：此藥為GLP-1加上GIP（gastric inhibitory polypeptide）之受體促效劑。在第二型糖尿病的第三期臨床試驗研究中，Tirzepatide不論在高或低劑量使用下，降低血糖、糖化血色素及減輕體重的效果都比單一腸泌素Semaglutide（胰妥讚）好。每週施打一次高劑量Tirzepatide，40週後，平均可降低糖化血色素2.3%，體重平均可減少11.2公斤。美國已核准上市，未來也可能在台灣上市。

 

 

 

有許多研究發現，減重約8%，血糖數值可以看到明顯改善；減重約15%，糖尿病就有機會治癒，因此針對體重過重的糖尿病治療的目標已從過去單看血糖數值，再加上體重控制。

 

不過減重仍須按部就班。臨床有許多糖尿病前期或年紀大的患者，怕病情惡化而採取激烈的節食減重，反倒營養不良，出現了肌少症或骨鬆的問題，得不償失。所以一旦確診糖尿病，營養師就是重要夥伴，協助病患吃得巧，能減重又能兼顧營養。

 

而腸泌素藥物因為能抑制食慾，從源頭解決糖尿病控制不好的原因，又能保護心臟與腎臟，成為熱門用藥，不時傳出缺貨。因價格因素現階段仍列為後線治療，未來可能翻轉並改寫糖尿病甚至心、腎等慢性病的病程與治療指引，值得期待。

 

 

過度肥胖或合併有控制不良的肥胖相關併發症（如糖尿病）的人，還可以考慮接受減重手術。減重手術已於2016年列入國內糖尿病治療指引中，有些過度肥胖的患者在施行減重手術後，糖尿病也痊癒了。不過，減重手術只是一個開端，術後仍需搭配飲食、運動及生活習慣的調整，才能繼續維持健康。

 

同樣的，不管藥物再如何進步，要控制好糖尿病，生活、飲食習慣的改變必不可少。目前在臨床看到糖尿病控制不好的人，原因多半都是生活及飲食習慣不良，尤其糖尿病用藥相當個人化，但若病人不遵照醫囑，不管用什麼藥物都很難發揮效果。

 

 

除了藥物突飛猛進外，隨著科技進展，過去的血糖機需要每天三餐飯前、飯後或睡前扎針多次，造成患者生理及心理負擔大，難以堅持；未來這種每天需要扎手指的檢測方式也可能被逐漸取代。

 

目前台灣已引進即時性連續血糖監測儀（Continuous Glucose Monitoring, CGM），通常是建議第一型糖尿病患者或是控制不佳、血糖波動大，一天注射胰島素多次的患者使用，健保有條件給付。將儀器配戴在身上，透過貼片可以每5分鐘記錄一次血糖，糖友與醫師能即時掌握整天的血糖值，甚至用手機App掃描就能知道當下的血糖值，看出哪類型食物造成血糖升高、做了哪些運動會讓血糖下降等，藉此給予更精準的藥物與飲食建議。

 

另外也有結合連續監測血糖與給藥功能的人工胰臟（artificial pancreas），是胰島素幫浦（insulin pump）的進階版，可自動感應當下的血糖值，並由機器直接調節計算需要的胰島素量，由埋在體內的針頭直接給藥，降低病患計算飲食與注射藥物的困擾，並避免低血糖的風險，可大幅度提升生活品質。

 

有了這些新藥與新儀器的幫忙，在可見的未來，糖尿病的藥物控制與病友的生活品質，將有大幅度的進展。

 

目前診斷糖尿病的標準是抽血檢驗「空腹血糖」或「飯後血糖」，其中一個數值異常超過2次以上；以及「糖化血色素」只要有1次超過標準，就可確診為糖尿病。目前醫界逐漸傾向以糖化血色素作為診斷標準，因為不需空腹就可以檢測，較為便利。

 

►連續血糖監測儀可即時掌握整天血糖值。

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第二線藥物的選擇應該綜合整體病人狀況以及評估藥物副作用來做選擇，健保給付規定也是考量因素之一。

Metformin使用後仍無法控制血糖達標，假如患有心血管疾病、慢性腎病以及體重過重者，可以優先考慮使用SGLT2抑制劑或是GLP1協同劑；合併有心臟衰竭者，SGLT2抑制劑除了降糖外還有額外益處；若希望降血糖效果較強可考慮Sulfonylurea或是注射胰島素；若是易發生低血糖者可優先使用DPP4抑制劑。

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糖尿病最可怕之處在於糖尿病為全身性的疾病，控制不佳會引起許多併發症，造成醫療、長照與家庭極大的照顧負擔，還可能威脅生命。常見合併症包括：

大血管病變：糖尿病可能使動脈硬化，發生如心肌梗塞、腦中風、周邊動脈阻塞以致間歇性跛行。

小血管病變：因高血糖破壞了眼底的小血管，導致視網膜病變、黃斑部病變，進而影響視力；高血糖也會讓腎絲球膜損壞，發生蛋白尿、腎臟病、尿毒症。

神經病變：供給神經之小血管損壞後導致神經缺血受損，出現肢體麻木，患者可能感覺皮膚如螞蟻在爬，以及對溫度與疼痛感受度降低。

足部病變：因血糖導致動脈硬化、血流減少、感染風險升高，加上神經病變對疼痛感受降低，因此出現有傷口時較難癒合的狀況，甚至產生壞疽，嚴重者需要截肢。

除了上述合併症外，糖尿病對肝臟的影響也不可小覷，研究發現，如果有糖尿病又合併有脂肪肝與三酸甘油酯過高的情況，也會提升罹患肝癌的風險。

因此，糖尿病友除了每日定時監控血糖外，為了避免嚴重併發症，還需要定期進行下列檢查：

◎心電圖、血壓、血脂：預防心血管疾病。

◎眼底檢查：檢查視網膜，至少1年1次，若有病變，檢查頻率需要增加。

◎腎功能：檢測微量蛋白尿與腎絲球過濾率，1年1次，若有變化，6個月檢查1次。

◎足部外觀：每天需檢查足部是否有破皮或受傷。

◎理學及神經學檢查： 1年1次，檢測是否有神經病變。

為提升糖尿病患照護品質，衛生福利部國民健康署已建立糖尿病共同照護網，由認證過之醫療院所提供完整醫療服務，只要病人加入照護網，就不會漏掉上述的定期篩檢，院所也會提供營養、藥物、自我照護等諮詢服務。