曾宇婷醫師專欄 / 糖尿病治療新進展 從胰島素到腸泌素、三重荷爾蒙受體促效劑

 

糖尿病的注射型藥物除了胰島素之外，以腸泌素（incretin）為基礎的治療已成為現今糖尿病治療新藥開發的重點。研究發現給予口服葡萄糖比起靜脈注射葡萄糖所刺激分泌出的胰島素還要更多，當我們進食後，小腸壁上的神經內分泌細胞分泌出腸泌素荷爾蒙，可以刺激胰島素分泌來控制餐後的血糖。

 

►糖尿病新藥輩出，以腸泌素為基礎的藥物是開發重點。

 

目前發現兩種主要的腸泌素：類昇糖素胜肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）和葡萄糖依賴胰島素刺激胜肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP）與血糖控制最為有關。第2型糖尿病患的GLP-1分泌不足、GIP的作用變差，同時還要克服GLP-1在體內的半衰期只有數分鐘，很快地會被DPP-4（dipeptidyl peptidase-4，二肽基酶-4）這種酵素分解。

 

 

最早的GLP-1治療是從一種美洲毒蜥蜴（Gila monster）的唾液中分離出的胜肽（exendin-4），與GLP-1有53%相似序列，2004年上市，但是在皮下注射後半衰期最多2～3小時，必須每天注射2次並且降血糖效果無法達24小時，因此目前使用的GLP-1受體促效劑透過改變胜肽結構避免被DPP-4分解，半衰期可達7天，降血糖效果佳，每周注射一次，方便性高，同時有延緩胃排空、增加飽足感、抑制食慾、減少體重的作用。GLP-1受體促效劑甚至在許多研究發現對於第2型糖尿病患可以降低心肌梗塞、腦中風、心血管疾病死亡事件的發生，所以腸泌素相關的荷爾蒙藥物研究蓬勃發展。

 

GIP同樣可以刺激胰島素分泌，作用在腦部下視丘，可抑制食慾、減少胃酸分泌；昇糖素glucagon，雖然是胰島細胞分泌的抗低血糖荷爾蒙，但是作用在肝臟，可抑制脂肪合成，減少肝脂肪；作用在腦部可抑制食慾甚至可提升基礎代謝率、增加能量消耗。這兩種荷爾蒙受體促效劑單獨使用並無功效，但是雙荷爾蒙受體促效劑：GLP-1合併GIP或是glucagon，降血糖及減重效果卻能加乘，其中GLP-1/GIP雙重受體促效劑：tirzepatide已在2022年歐美核准上市用於治療糖尿病。

 

值得注意的是，近來又有GLP-1/ GIP/glucagon三重荷爾蒙受體促效劑：retatrutide的研發，目前進行至第2期臨床試驗，在非糖尿病但BMI＞27的受試者注射最高劑量後24周及48周後，體重平均減少18%及24%；在有糖尿病的受試者注射最高劑量36周後體重平均減少17%，糖化血色素下降2%，至於效果是否優於其他腸泌素藥物還需要更多研究。

 

糖尿病的治療從最古老的胰島素，到現在多種的口服降糖藥物和腸泌素相關藥物，除了血糖控制外，更著重在體重控制、心血管及腎臟等器官保護功效，儘管臨床試驗結果令人振奮，但是否每個病人都有同等效果，或是否出現藥物副作用也考驗著醫師及病患，因此糖尿病的治療是需要個人化、慢性長期的療程並且一定要配合飲食及生活型態的改變。